不同剂量枸橼酸咖啡因对早产儿呼吸暂停的治疗效果比较

郭 艳，闫玉洁，辛 丽，陈 晶，曹珊珊，张俊玲

(华北理工大学研究生学院，河北 唐山 063000)

由于早产儿相对于健康新生儿而言，各个系统及功能发育尚不完善，更容易发生早产儿呼吸暂停( apnea of prematurity，AOP)，没有明确的发病原因，但与胎龄和出生体重关系密切。频繁的呼吸暂停对早产儿的神经系统造成不可逆的伤害，且严重影响早产儿的预后。对于早产儿发生呼吸暂停，如果不给予及时有效的干预及治疗，患儿会出现脑缺血、脑出血等严重并发症，甚至死亡，所以针对早产儿呼吸暂停选取一种合适药物及合理剂量的用药至关重要。在治疗呼吸暂停的各种兴奋呼吸中枢的药物中，甲基黄嘌呤类药物最为常见。大量研究显示，枸橼酸咖啡因可降低AOP早产儿呼吸暂停的发生频率，且减少正压通气及氧疗时间，并能明显减少早产儿其他一些并发症的发生[1]，枸橼酸咖啡因作为一种新的黄嘌呤药物，治疗早产儿呼吸暂停的效果已经得到了一致认可，但其应用剂量尚未标准化。一般建议20 mg/kg可用于第一次，静脉滴注20 min，12 h后1次/d，给予维持量5 mg/kg，持续5～7 d。但Scanlon等研究显示，枸橼酸咖啡因50 mg/kg负荷量对8 h内减少呼吸暂停发作更有效[2]。更有人提出，提高枸橼酸咖啡因的首剂量(最高可至50 mg/kg)可获得的短期疗效比低首剂量明显[3]。但是，Mohammed等报道，对于呼吸暂停的早产儿，使用高剂量枸橼酸咖啡因比低剂量更容易于发生心动过速、喂养不耐受等不良反应[4]。大量国内外资料显示，枸橼酸咖啡因治疗剂量的安全范围较大，较高的剂量虽可明显降低呼吸暂停发生率，但随着其治疗剂量的增加，一些不良反应的发生几率也可能随之增加。为探究枸橼酸咖啡因的正常用药范围内的较佳剂量，本研究比较两种剂量的咖啡因负荷量与维持量治疗早产儿呼吸暂停的效果及不良反应以探究对本病获得更好疗效同时减少不良反应发生的理想用药量。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2016年4月～2017年4月本院新生儿重症监护病房收治胎龄27～36+6周，体重在900～2 500 g的90例诊断有原发性呼吸暂停的早产儿并随机分为对照组与观察组，采用低剂量咖啡因治疗(即对照组)共45例；采用高剂量枸橼酸咖啡因治疗(即观察组)共45 例。两组早产儿的一般情况见表1。对照组：男25例，女20例，胎龄27～32+6 周32例，33～36+6周 13例，出生体重<1 000 g 4例，1 000～1 500 g 23例，1 500～2 500 g 18例。观察组：男26例，女19例，胎龄27～32+6周30例，33～36+6周15例，出生体重<1 000 g 5例，1 000～1 500 g 25例，1 500～2 500 g 15例；两组胎龄、出生体重、1 min及5 min Apgar评分、性别相比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

组别胎龄(周)出生体重(g)1minApgar5minApgar对照组30 82±2 2791488 49±363 3525 98±0 6907 87±0 588观察组30 91±2 2651464 71±385 8956 02±0 7237 89±0 647t值0 186-0 3010 2980 170P值0 8530 7640 7660 865

注：两组间一般情况比较，P>0.05

1.2 数据收集

1.2.1纳入标准:符合原发性呼吸暂停的诊断标准[3]：停止呼吸>20 s，伴有心率下降<100次/min或青紫、血氧饱和度降低和肌张力下降。 胎龄27～36+6周，体重在900～2 500 g。本院出生，且生后10 h内入住本院NICU。

1.2.2排除标准：有其他严重先天性疾病，影响呼吸系统功能，包括多器官损害、心脏发育不良、严重畸形、重症感染、心源性肺水肿等病例。 中途死亡或放弃治疗。

1.3研究方法：两组患儿均放置在新生儿专用暖箱，给予心电监测、早产儿常规监护，包括温度、湿度、适当的氧疗、一般生命体征监测、合理喂养等。并由我科专业新生儿护士专门观察和记录。当患儿有呼吸困难或呼吸暂停时，可给予适当物理刺激以促进呼吸恢复，如弹足底等刺激、及时吸氧，视情况应用枸橼酸咖啡因治疗。应用高剂量枸橼酸咖啡因治疗组，首次给予负荷量30 mg/kg，20 min内静脉滴注，12 h后给予维持量10 mg/kg，1次/d，静脉注射，1次/d静脉注射，疗程5～7 d，无呼吸暂停，则停药；应用低剂量枸橼酸咖啡因治疗组，首次负荷量20 mg/kg，20 min内静脉滴注12 h后给予维持量5 mg/kg，1次/d静脉注射，疗程5～7 d，无呼吸暂停，则停药。如果在治疗过程中应用咖啡因难以控制呼吸暂停的发生，则采用鼻塞CPAP(持勇气续气道正压)或插管给予呼吸机支持，不纳入研究。

1.4疗效判定标准：显效：用24 h内有效控制呼吸暂停的发生，呼吸节律规整，心率、经皮血氧饱和度等恢复正常；有效：用药48 h内呼吸暂停明显缓解(<3次/d)，心率、呼吸好转；无效：用药48 h后仍发生呼吸暂停，且心率、呼吸等未见好转。

2 结果

两组呼吸暂停发作、疗效、不良反应比较：见表2～4。

组别呼吸暂停总次数发作持续时间(s)疾病治愈时间(h)对照组5 82±2 32938 51±9 85542 36±17 793观察组3 89±1 52627 98±5 34132 67±13 566t值-4 659-6 304-2 905P值0 0000 0000 005

表3两组患儿治疗疗效的对比[例(%)]

组别例数显效有效无效总有效对照组4512(26 6)19(42 2)14(31 1)33(68 9)观察组4515(33 3)24(53 3)6(13 3)39(86 7)χ2值4 114P值0 043

表4两组患儿不良反应的对比[例(%)]

组别例数心动过速喂养不耐受烦躁不安电解质紊乱对照组453(6 7)1(2 2)1(2 2)2(4 4)观察组4510(22 2)3(6 7)4(8 9)1(2 2)χ2值4 4061 0471 9060 345P值0 0360 3060 1670 557

3 讨论

呼吸暂停在NICU中早产儿临床症状中很常见，尤其是较小胎龄和较低体重的早产儿，由于其各个系统等自身发育条件欠佳，更易发生。胎龄在30～32周之间的早产儿本病发生率近50%[5]，胎龄34～35周发生率为7%。大多数早产儿 AOP 发作时间可持续到纠正胎龄足月，胎龄<28周早产儿的AOP 甚至会持续到纠正胎龄足月之后[6]。甲基黄和嘌呤类治疗AOP的首选，其中枸橼酸咖啡因是国内外近几年来NICU常规用来预防和治疗早产儿原发性呼吸暂停的常用药物[7]。虽然氨茶碱最早推荐临床应用，但由于其安全性欠佳，用药过程需监测其血药物浓度，且易发生中毒等，在临床中已不作为首选。

2013年枸橼酸咖啡因在国内上市，国际上推荐其为治疗AOP和AOP相关症状的首选药物。研究显示[8]，枸橼酸咖啡因可降低拔管失败。由于咖啡因肠内吸收好，相比其他甲基黄嘌呤类药物而言，由于咖啡因具有吸收好、安全性高，无需检测血药浓度等实用又疗效显著等原因，已成为治疗AOP的首先考虑用药，然而，治疗早产儿AOP的枸橼酸咖啡因最佳剂量仍有待确定。枸橼酸咖啡因的剂量选择范围在20～80 mg/kg[9]。美国FDA推荐剂量为开始按每公斤体重20mg给予负荷量，接下来每公斤体重5 mg/次/d的维持量治疗AOP[10]。一些国外的研究和报道称20 mg/kg的大剂量比5 mg/kg的小剂量用药，可明显降低拔管失败率[11]。结果发现大剂量咖啡因可减少胎龄<34周早产儿浅呼吸暂停、心动过缓及紫绀，而未明显增加不良反应的发生率，但治疗效果并非随着咖啡因用量的增加而更加显著[12]。有研究显示，大剂量咖啡因除可明显控制AOP发作频率外，并未降低新生儿死亡率及住院时间及一些并发症的发生率，具体效果有待进一步研究分析。本研究就负荷量30 mg /(kg·d)及维持量10 mg/(kg·d)，1次/d，与小剂量相比较，在治疗早产儿呼吸暂停方面进行观察分析，治疗效果显著，虽然阵发性心动过速发生率有所增加，但经过专业护士的看护及医生的及时对症处置，并未对患儿造成显著影响。本研究初步证实较大剂量咖啡因治疗AOP具有显著疗效且具备一定的安全性，具有明确的可行性。

[1] Moriette G，Lescure S，EI Ayoubi M，et al.Apnea of prematurity：what′s new[J].Arch Pediatr，2010，17(2)：186.

[2] Scanlon J E，Chin K C，Morgan M E，et al.Caffeine or theophylline for neonatal apnoea?[J].Archives of Disease in Childhood，1992，67(4 Spec No):425.

[3] 邵晓梅，叶鸿瑁.实用新生儿学[M].第4版.北京：卫生出版社，2011:245-247.

[4] chmidt B，Anderson PJ，Doyle LW，et al. Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity[J]. JAMA，2012，307(3)：275.

[5] Abdullah K，Funda T，Cemile Y D，et al.Genetic basis of apnoea of prematurity and caffeine treatment response：role of adenosine receptor polymorphisms：genetic basis of apnoea of prematurity[J].Acta Paediatrica，2012，101(7):e299.

[6] Kassim Z，Greenough A，Rafferty G F.Effect of caffeine on respiratory muscle strength and lung function in prematurely born，ventilated infants[J].European Journal of Pediatrics，2009，168(12):1491.

[7] 杜立中.早产儿呼吸暂停的药物治疗[J].中国实用儿科杂志，2015，30(1)：88.

[8] 唐晓艳，王丹华.咖啡因在新生儿中的应用进展[J].中国新生儿科杂志，2014，29(5)：343.

[9] Henderson-Smart D J，Davis P G.Prophylactic methylxanthines for endotracheal extubation in preterm infants[J].Cochrane Database of Systematic Reviews，2010，12(12):CD000139.

[10] Steer P，Flenady V，Shearman A，et al.High dose caffeine citrate for extubation of preterm infants：a randomised controlled trial[J].Archives of Disease in Childhood Fetal & Neonatal Edition，2004，89(6):499.

[11] Gray P H，Flenady V J，Charles B G，et al.Caffeine citrate for very preterm infants：Effects on development，temperament and behaviour[J].Journal of Paediatrics & Child Health，2011，47(4):167.

[12] Tracy M，Klimek J M，Ponnampalam G，et al.Does caffeine impair cerebral oxygenation and blood flow velocity in preterm infants?[J].Acta Paediatrica，2010，99(9):1319.