类脂质渐进性坏死研究进展

刘春研 栗玉珍

类脂质渐进性坏死(necrobiosis lipoidica，NL)是一种较少见的慢性肉芽肿性疾病，历来认为其发生与糖尿病相关，因此又名为糖尿病性类脂质渐进性坏死(necrobiosis lipoidica diabeticorum ，NLD)。NL好发于胫前，境界清楚，黄红色炎症性斑块，表面呈蜡样光泽，边缘有堤状隆起，中央可见毛细血管扩张、萎缩及溃疡。组织病理可见胶原纤维变性坏死，黏蛋白沉积，血管周围淋巴细胞和组织细胞呈肉芽肿性浸润，组织细胞在坏死区边缘呈栅栏样排列[1]。

1 流行病学

本病多见于女性，男女发病率为1∶3。Erfurt-Berg等[2]在100例NL患者的研究中发现，女性发病者占77%，发病年龄平均为52岁；溃疡率为33%，多见于男性(男性43.5%，女性 29.9%)和合并糖尿病的患者。糖尿病患者NL的发病率仅为0.3%～1.2%，出现在糖尿病诊断前期占14%，糖尿病确诊时占24%，糖尿病诊断后占62%[2]。NL的主要发病部位在双小腿胫前侧，其他部位如腹部、面部和头皮也可发生。

2 发病机制

NL的发病机制至今尚无明确结论。①微血管病变：免疫球蛋白及糖蛋白沉积导致血管壁增厚，纤维化，血管内皮细胞增生，导致真皮深部血管闭塞，致使NL病变区血流量减少，氧张力减低。但是也有研究表明，NL病变区域的血流量与无病变区域相似，并认为在发病机制中炎症过程比小血管闭塞更具影响[3]。②胶原蛋白产生异常：通常在NLD患者中，增加的赖氨酰氧化酶引起胶原交联、僵硬，导致器官损伤，加速器官老化，同时使血管壁呈蜡质样增厚[4]。③异常的中性粒细胞迁移：创伤以及代谢和炎症过程与中性粒细胞的迁移有关，导致巨噬细胞的增殖，进而导致肉芽肿形成[5]。

3 治疗

由于发病机制不明，目前对NL尚无统一的治疗标准，报道的几种治疗方案包括外用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂和局部光疗，偶尔推荐氨苯砜或延胡索酸酯系统治疗。

3.1 经典的全身抗炎和免疫调节 糖皮质激素:糖皮质激素通常作为一线治疗用药，治疗方法包括外用、局部注射和系统应用。有研究表明，皮损内注射和外用丙酸氯倍他索短期治疗有效[6]。局部应用糖皮质激素可减少活动性皮损的炎症。但激素用于萎缩区域不仅缺乏疗效，而且可能使萎缩区域恶化。已经有报道证实[1]，系统应用糖皮质激素能迅速缓解大多数患者的病变。但对糖尿病患者应慎重使用，注意监测血糖，调整胰岛素用量。

延胡索酸酯：Erfurt-Berge等[2]针对NL治疗专家的调查显示：延胡索酸酯是除糖皮质激素的第二选择，约73%的专家推荐延胡索酸酯为NL的二线治疗用药。在一项前瞻性非对照研究[7]中，延胡索酸酯对溃疡性NL有显著疗效。Eberle等[8]根据既往延胡索酸酯成功治疗NL的报道，治疗一名溃疡性NL患者，治疗后6周皮损明显改善，6个月后溃疡完全愈合，同时，麻木、疼痛感消失。

环孢素：环孢素作为免疫抑制剂在皮肤科中应用广泛，有报道环孢素治疗2例NL患者4个月后，溃疡完全清除，停止环孢素治疗仍保持治愈的状态[9]。此外，已证明2.5 mg/(kg·d)的环孢素方案对顽固的NL溃疡有较好疗效，然而，在停止治疗3个月后病情复发，恢复使用环孢素又好转[10]。

抗疟药：抗疟药具有抑制巨噬细胞的趋化和防止血小板聚集的作用，可能与NL发病机制相关。Nguyen等[11]用抗疟药治疗8例NL患者，7例患者皮损明显改善，证明抗疟药治疗NL有效。同时发现抗疟药对近期皮肤病变的疗效更为显著。Kavala等[12]也证明了羟氯喹治疗NL的有效性，羟氯喹400 mg/天，分两次口服，10周后患者皮损显著改善。

沙利度胺：沙利度胺是一种具有抗炎和抗血管生成作用的免疫调节剂，通过抑制mRNA降解，降低辅助T细胞的比例，抑制T细胞进而抑制TNF-α的生成。Shah等[13]使用沙利度胺治疗难治性溃疡性NL患者，100 mg/天，2周内患者疼痛明显减轻，4周后溃疡完全愈合，继续服用沙利度胺6周，随访6个月无复发。

静脉注射免疫球蛋白：有研究表明静脉注射免疫球蛋白对伴有常见变异型免疫缺陷病(CVID)的溃疡性NL有较好疗效，用法用量为0.4 g/(kg·d)，连续5天，在3周的循环治疗后，所有的溃疡愈合，疼痛完全消失,患者静脉注射免疫球蛋白治疗后，3个月复查免疫球蛋白水平保持稳定，并在2年随访期间未见新溃疡[14]。但是Batchelor等[15]研究提出静脉注射免疫球蛋白对不伴CVID的溃疡性NL疗效是短暂的。

秋水仙碱：秋水仙碱具有抗炎和免疫抑制作用，通常用来治疗肉芽肿性疾病，Schofield等[16]在2012年首次尝试使用秋水仙碱治疗NL。剂量为500 μg，每天两次，连续2个月后溃疡完全愈合，随访至6个月未复发，除恶心外无不良反应，在调整剂量后恶心症状消失。这是第一例用秋水仙碱成功治疗溃疡性NL的病例报告，因此需要进一步试验来探讨秋水仙碱治疗NL的疗效。

抗麻风药物：氨苯砜和氯苯吩嗪氨苯砜为砜类抑菌剂，也具免疫抑制作用，但氨苯砜治疗NL的疗效还需进一步的确定[2]。

有研究报道氯法齐明对NL有效，但由于潜在的不良反应，其剂量100 mg/日不应超过3个月，因此在临床治疗上应权衡利弊，慎重考虑其使用[17]。

3.2 生物制剂 目前已有部分研究提到的治疗NL的生物制剂包括英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普。据Basoulis等[18]报道这三种生物制剂对NL均可达到完全缓解，但治疗方法和治疗持续时间没有统一标准，不同的报道有不同的治疗方法[19，20]，因此需要根据临床医生的经验进行指导治疗。偶尔出现皮疹、疲劳、上呼吸道感染等不良反应。

3.3 光疗 光动力疗法(PDT) 光动力治疗NL的报道非常多，综合所有病例报告结果，接近50%的患者用光动力治疗NL没有任何改善[21]。Truchuelo等[22]用PDT治疗3例NL患者，出现三种不同的结果：皮损没有变化；皮损最初表现恶化，但停止治疗3个月后，回到治疗前状态；皮损有很大的改善。因此，治疗效果并不理想，照射时会出现疼痛。

PUVA或UVA1：有研究指出紫外线A1(UVA1)或外用补骨脂素加长波紫外线(PUVA)对顽固的NL的治疗是有益的[23]。也有研究指出紫外线对NL的缓解率约2/3[2]。在外用糖皮质激素等无效的情况下可考虑PUVA或UVA1。

3.4 局部治疗 糖皮质激素：糖皮质激素局部治疗NL通常是首选治疗方法。局部应用糖皮质激素可减少活动性皮损的炎症。

他克莫司：Binamer等[24]对2例溃疡性类脂质渐进性坏死的患者外用0.1%他克莫司，分别治疗6周和1个月后，溃疡明显改善，继续使用14周后，溃疡面的愈合率达到90%。他克莫司对正常的皮肤穿透性很差，但在溃烂的情况下，受损的皮肤屏障会导致其穿透性增加，这种治疗潜在的危害是全身吸收，导致免疫抑制，因此需要监测患者血清他克莫司水平，以免导致全身免疫抑制，该病例患者血清无他克莫司。

维生素D3类似物：约1/3的专家认为维生素D3类似物局部治疗NL偶尔有效，而其余的专家没有看到任何疗效[2]。维生素D3类似物在肉芽肿性疾病有一定疗效，还应注意预防高钙血症[25]。

维A酸：O’Reilly[26]对一例有7年NL病史的女性患者，局部外用糖皮质激素与维A酸联合治疗达到令人满意的效果。另有报道示仅有2名专家认为外用维A酸只偶尔有效[27]。

3.5 己酮可可碱 有研究报道，己酮可可碱对NL有较好治疗效果。Wee[28]对3例接受其他治疗无效的患者使用己酮可可碱治疗，口服己酮可可碱400 mg，每日3次。分别在6周，2个月，4个月后溃疡的皮损得到明显改善。己酮可可碱的耐受性良好，应监测患者的凝血功能，肾功能和神经系统异常，应特别谨慎凝血病或肾功能损害。NL早期用己酮可可碱治疗可以预防溃疡以及不可逆性萎缩性疤痕的进展。

3.6 其他 CO2激光：Buggiani等[29]发现，用CO2激光治疗难治性NL，其中9/11的患者明显改善，每位患者的激光参数都相同，包括激光能量密度(2.77 J/cm2)，停留/曝光时间(1000 ms)，点间距(500 mm)，以避免在研究中的偏差。二氧化碳激光可以促进细胞复制，同时平衡胶原组织与过度纤维化，从而避免异常的伤口愈合产生瘢痕。

胰腺移植：Souza等[30]回顾性研究糖尿病性NL患者胰腺和肾移植的有效性，来确定逆转糖尿病是否能缓解NL，结果胰腺移植伴或不伴有肾脏移植的患者NL病变完全缓解，而单独肾移植的患者NL无任何缓解。Mazur等[31]的病例报告中也描述了肾移植后胰腺移植使NLD患者病变完全缓解。同时表明NL与糖尿病存在联系。对非糖尿病性NL并未做此类研究，因此胰腺移植只适用于NLD患者。富血小板血浆(PRP) 富血小板血浆为人血小板生长因子浓缩物。Motolese等[32]用富血小板血浆治疗15例NL患者，所有患者皮损面积均减小，病灶大小平均减少79%，未观察到不良反应和感染。PRP的应用打破了慢性溃疡的稳定状态，从而促进皮损愈合。

贝卡普勒明(becaplermin)：一项贝卡普勒明病例对照研究结果显示，贝卡普勒明对非溃疡性NL没有明显疗效[33]。Tauveron等[34]用贝卡普勒明成功治疗1例溃疡型NL患者，且随访2年无复发。可能原因是贝卡普勒明是血小板源性生长因子，促进趋化性、参与创面修复细胞的增殖，增强了无活性组织肉芽形成。

羊前胃基质(OFM)：有研究报道外用羊前胃基质治疗NL显著改善溃疡病变[35]。表明OFM可成为NL有益的辅助治疗。

4 总结

NL的好发人群是女性、中年、糖尿病患者。应特别注意的是男性NL患者和糖尿病NL患者溃疡率较高。NL的主要发病部位在胫前侧，其他非典型部位如腹部、面部和头皮也可发生，但无流行病学的支持，需进一步研究。

由于NL是一种少见的疾病，尚无足够的病例进行有效的前瞻性临床试验分析，没有明确的治疗指南，但是有一些报道提出了有效的治疗方法：系统治疗包括糖皮质激素、延胡索酸酯、氯喹或羟氯喹、环孢素、沙利度胺和己酮可可碱；局部治疗包括糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂和光疗。此外，尚有临床观察效果较好且值得期待的治疗如阿司匹林与双嘧达莫联合、粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)、PRP、CO2激光、秋水仙碱、氯法齐明等，这些新的治疗方法仅有较少病例报道，还需要进一步观察。

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