肥胖对术中肌松药使用剂量的影响

方颖慧，任宪凤，丁 芬

（中日友好医院 手术麻醉科，北京 100029）

近年来随着生活水平的提高，肥胖人群的数量在逐年增多。据世界卫生组织（WHO）统计，到2016年有超过19亿成年人超重，其中6.5亿人患有肥胖症，比1975年的增长近3倍。超过3.4亿名5～19岁儿童和青少年超重或肥胖[1]。我国成年人中超重人群达31.4%,肥胖人群达12.2%。超重和肥胖是高血压、糖尿病、冠心病、肥胖低通气综合征、呼吸睡眠暂停综合征等疾病的重要危险因素，严重威胁人类的健康[2,3]。

肥胖患者常面对气道管理困难。由于脂肪组织增多、短颈、颈部活动受限、张口受限、口腔容积小，通常面罩通气困难和插管困难。加之肥胖患者常伴有呼吸睡眠暂停综合征或肥胖低通气综合征，围术期易出现低氧血症、二氧化碳潴留，拔管后易出现舌后坠等上呼吸道梗阻的情况。肌松药残余作用易致肥胖患者呼吸道阻塞及呼吸功能不全增加，从而增加围术期呼吸系统并发症的风险。因此，肥胖患者术中肌松药的使用成为麻醉医生关注的焦点。

1 肥胖相关的药代动力学改变

肥胖会导致身体成分及功能发生变化，进而改变麻醉药物的药效动力学及药代动力学[4]。因此，为了保证麻醉的安全及有效，麻醉药物必须做出相应的调整。与正常人相比，同年龄、同身高、同性别的肥胖患者的脂肪及肌肉组织绝对值都增加，而肌肉组织的比例及身体含水量却相对降低。亦有研究报道了肥胖导致肝功能异常，白蛋白减少，药物蛋白结合力下降，组织分布发生变化。肥胖导致的这些生理改变可影响药物的分布、转运和消除。组织分布的改变可影响麻醉药的分布容积。

因肥胖引起的血流动力学状态及局部血流的变化会进一步影响麻醉药物的药代动力学[5]，肥胖患者总血容量增加，心输出量增加，心输出量直接影响早期药物的分布，同时肥胖患者细胞外液增加，影响药物的代谢和药物浓度。脂肪组织约占心输出量的5%，而内脏和瘦组织分别获得了73%和22%的心输出量。而由肥胖本身引起的的心功能下降却可导致组织灌注减少[6]。

肥胖本身对药物与血浆蛋白结合的影响尚不清楚。据报道，甘油三酯、脂蛋白、胆固醇和游离脂肪酸浓度的增加可能会干扰有些药物的蛋白质结合，增加血浆游离药物浓度。另一方面，肥胖患者中观察到的急性期蛋白的浓度增加，包括糖蛋白，也可能增加其他药物的结合程度，降低血浆游离药物浓度，但研究结果尚存争议[5]。

此外，肥胖导致的肝肾功能的变化可改变药物的代谢和清除。心输出量稳定时，肥胖患者的肝血流是增加的，因此肝清除在肥胖患者中通常正常甚至增加。而肥胖患者通常伴有非酒精性脂肪肝，这可进一步演化成肝纤维化，随着病情进展逐步肝血流下降[7]。肥胖患者的肾清除量增加通常是因为肾质量、肾血流及肾小球滤过率的增加，这些表明了在肥胖早期的肾功能代偿阶段，肌酐清除率与预计的去脂体重是成比例增加的[8]。而在肾功能不全的肥胖患者中，从标准公式计算出来的肌酐清除率是不准确的，因此，必须根据测定的肌酐清除率对肾排泄药物的剂量进行调整。

2 常用的用药剂量计算方法

总体重 （total body weight，TBW）：临床上通常依据TBW计算给药剂量，因为正常体重患者TBW、去脂体重(lean body weight，LBW）、理想体重(ideal body weight，IBW）是大致接近的。对于肥胖患者，脂肪组织增加大于瘦组织增加，因而LBW/TBW的比值降低。大部分的心输出量是直接分布到血运丰富的瘦组织。因此，肥胖患者如根据TBW计算给药量常导致药物过量[9]。

LBW 计算公式为 Janmahasatian公式[9]：LBW 男(kg）=9270×TBW(kg）/[6680+216×BMI （kg/m2）]；LBW 女 (kg）=9270×TBW(kg）/[8780+244×BMI(kg/m2）]。 病态肥胖患者TBW增加，LBW亦相应增加，但LBW增加的同时LBW/TBW比值却减小。LBW与心输出量呈显著相关，而心输出量是药物早期分布的重要决定因素[10]。此外，药物清除率也与LBW成比例增加。因此在肥胖患者中依据LBW计算给药剂量更为合理，但肥胖患者常合并相关性心肌病，尚无明确数据表明此时心输出量和LBW之间的关系，因而导致此类患者按LBW给药可能导致用药不足。

IBW是预计给定身高人群能达到最大预期寿命的理想重量。在未用BMI定义肥胖症前，肥胖的定义为体重＞IBW 的 20%。 Devine公式：IBW(kg）=女 45.4（kg）或男 49.9（kg）+0.89×[H（cm）-152.4]，仅适用于身高＞153cm 者。 从公式可知，Devine区分男女间的差异。IBW缺点为：（1）同样身高的患者计算的药量相同；（2）不能反映肥胖患者体重构成比的变化，特别是计算的病态肥胖患者的IBW＜实际的LBW，因此，容易低估药物的剂量。

体表面积（body surface area，BSA）常用来计算肿瘤化疗药物剂量，其公式为：S 男=0.0057×身高(cm）+0.0121×体重(kg）+0.082；S 女=0.073x 身高(cm）+0.0127×体重(kg）-0.2106。和IBW相同，BSA未考虑病态肥胖患者体重构成比的变化，不能区分脂肪组织和瘦组织，因而不适合用作计算静脉麻醉药用药剂量。

3 肥胖与目前常用的肌松药

琥珀胆碱是去极化肌松药，其具有快速起效、作用时间短的特点，因而非常适合困难气道的患者。在病态肥胖患者中，血浆假性胆碱酯酶及细胞外液量均增加，使去极化肌松药琥珀酰胆碱的肌松效应相对减弱，因此依据TBW计算其用药剂量是合理的。当琥珀胆碱根据TBW给药时，与根据LBW或IBW给药相比，能达到更加完善的神经肌肉阻滞效应及插管条件[11]。但有研究报道琥珀胆碱造成的肌颤增加了组织氧耗，从而缩短了插管时暂停呼吸的安全时限，而在进一步组织缺氧发生时其神经肌肉阻滞作用并不能消退，因此并不适合用于肥胖患者的诱导[12]。

罗库溴铵是水溶性类固醇类中效非去极化肌松药，为弱或中度脂溶性。由于罗库溴铵起效迅速，当面罩通气困难时，可以缩短停止自主呼吸到建立安全气道之间的缺氧时间。较低的脂溶性限制了其在细胞外液的分布。有研究报道了在肥胖和非肥胖患者中，根据TBW给药时的罗库溴铵的清除。罗库溴铵血浆浓度的分析发现，初始清除半衰期、终末半衰期和总的分布容积无统计学差异。虽然在非肥胖患者中平均的起效时间较长，但并没有达到统计学差异。在两个体重组中，作用的持续时间几乎是相同的[13]。相反在Leykin等人的研究中[14]，肥胖患者根据TBW给药时其作用时间比根据IBW给药延长了2倍，而起效时间并没有显著差异。这些差异可能是由于所选肥胖人群的不同引起的。在Leykin等人的研究中，肥胖患者的BMI(43.8kg/m2）显著高于之前研究。Meyhoff[15]的研究得出相似的结果。王冬梅等以BSA计算给药测得罗库溴铵ED95为8.32mg/m2，发现罗库溴铵按照BSA给药并不能减少其阻滞时效的个体差异，但可减少用药量[16]。研究报道[17]，BMI为30～35kg/m2的女性肥胖患者其ED95约为0.25mg/kg，较正常体重的0.3mg/kg减小，因此对于肥胖患者用药剂量的选择需慎重。因此,在病态肥胖患者中,根据IBW计算罗库溴铵的用量，可避免作用时间的过度延长，但有肌松作用起效时间延长而导致插管困难的风险。

顺式阿曲库铵是苄异喹啉类肌松药，主要经过霍夫曼代谢，适合在肝肾功能不全的患者中使用，因此有人建议其作为肥胖患者的肌松药选择。Leykin等人[18]报道了当依据TBW给药时，顺式阿曲库铵在病态肥胖患者中的作用时间较非肥胖患者显著延长，但起效时间未见明显差异；而当依据IBW给药时，顺式阿曲库铵的起效时间则较非肥胖患者延长。耿志宇等人[19]的研究中，当根据TBW给药时肥胖组起效时间平均为164±25s，而正常组起效时间为201±48s，有显著差异。其差异可能与2个研究所选患者的体脂量不同有关。Kralingen等研究发现，在病态肥胖患者中,阿曲库铵按照TBW计算,可明显延长作用时间75min；按IBW计算阿曲库铵用药剂量的持续时间为36min，与正常体重研究对象的持续时间46min相比明显缩短[20]。因此，顺阿曲库铵根据IBW给药可减少肌松残余的发生率，但因为延长起效时间而影响达到气管插管条件的时间。

维库溴铵是单季铵类中效非去极化肌松药，主要依赖肝脏和胆汁排除。季中华等人比较了根据实际体重或比表面积给予2倍ED95的维库溴铵，得出结论认为根据体表面积计算给药量可减少全麻患者药效学的个体差异[21]。另有研究者根据TBW给予7名肥胖患者0.1mg/kg的维库溴铵，其肌松作用恢复时间较正常体重者延长了60%。因此为了避免肥胖患者肌松残余作用，建议根据IBW计算给药量[22]。

泮库溴铵为类固醇铵类非去极化长效肌松药，药物及其代谢产物主要经肾脏排泄。呼吸性酸中毒可使其肌松作用增强，而病态肥胖患者常合并二氧化碳潴留，因此用药时应与重视。如需维持同样强度的肌松作用，肥胖患者需更大剂量的泮库溴铵。然而，经BSA矫正后其剂量需求并没有显著差异。为避免肌松残余作用，泮库溴铵不推荐用于肥胖患者，若使用时建议以IBW作为给药标准。

综上所述，依据肥胖患者的IBW给予非去极化肌松药可缩短药物作用时间，减少拮抗药的使用，避免肌松药残余。但是这些研究并没有纳入对术中外科医生操作的影响。研究报道，术后并发症的发生率随着手术难度增加而增加[23]，因此术中肌松不完善可能增加外科操作难度从而增加术后并发症的风险。合理的给药方案可以缩短起效时间，给外科提供完善的肌松且不影响术后恢复。另外，术中加强肌松监测，及严密的术后监护是必要的。

4 参考文献