小细胞肺癌免疫检查点抑制剂研究进展

陈 辰 ，李利亚

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种高侵袭性神经内分泌肿瘤，约占肺癌总数的15%～20%[1]，＞90%的患者均有吸烟史，发病危险性与吸烟时间及强度相关。近几年来，SCLC治疗手段及策略正在发生变化，免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）——细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）单抗、程序性死亡受体-1（PD-1）单抗、程序性死亡受体配体-1（PDL1）单抗，在多种肿瘤治疗中取得了重大突破。SCLC因其肿瘤突变负荷高（TMB）[2]，且 SCLC内含有更多效应 T细胞[3]，这些均提示免疫检查点抑制剂可能对SCLC产生疗效。下面对免疫检查点抑制剂治疗小细胞肺癌的研究进展进行概述。

1 CTLA-4抑制剂

CTLA-4是位于活性 T细胞表面的免疫反应负调节器，其可与其配体（CD80/CD86）结合，从而抑制信号的传导[3]。Ipilimumab是一种人源化的IgG 1型抗CTLA-4单克隆抗体，能阻断 CTLA-4与其配体的结合，去除其免疫抑制作用，从而增强 T细胞的抗肿瘤活性，提高机体的抗肿瘤免疫应答。Martin Reck教授报道了Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂方案一线及维持治疗广泛期SCLC（ED-SCLC）患者的Ⅱ期临床研究 （CA184-041研究），该研究共纳入130例ED-SCLC患者被分为3组：Ipilimumab同步化疗组、Ipilimumab阶段治疗组（先予 2个疗程的诱导化疗，再同步联合化疗与 Ipilimumab）及安慰剂组 （单纯化疗组），前2组一线治疗无进展的患者继续予 Ipilimumab维持治疗，主要研究终点为免疫相关的无进展生存期（irPFS）。研究结果显示：Ipilimumab分段方案较单纯化疗显著性提高irPFS，但 Ipilimumab同步治疗组irPFS与安慰剂组无明显差异，3组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均无统计学意义差异[4]。然而进一步的Ⅲ期研究CA184-156研究并没有进一步验证Ⅱ期研究的结果。该研究结果显示，与EP组相比，Ipilimumab联合标准化疗组患者PFS及OS均无获益[5]。Nevin Murray教授分析该研究的失败可能与相关肿瘤抗原表达不足、药物的分布、给药顺序及联合药物的选择、伴随的化疗可能限制了T细胞的活化和增殖等因素相关，并指出CTLA-4抑制剂应当与PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗[6]。一项III期临床试验结果表明，与标准化疗相比，ipilimumab联合依托泊苷/卡铂（EC）方案并没有显示出生存获益。有关于Ipilimumab联合化疗/放疗的研究正在探索当中[3]。

2 PD-1/PD-L1抑制剂

免疫检查点分子大都属于B7/CD28及TNF/TNFR超家族成员，是免疫共刺激或共抑制分子[7]，通过实时协同调节淋巴细胞的活性进而影响机体的免疫应答。PD-1（CD279），为表面跨膜糖蛋白受体，属于 B7-CD28受体家族成员之一[8]。但与B7-CD28其他家族成员不同的是，PD-1通常以单体而非同源二聚体形式存在于激活的CD4+/CD8+T细胞、B细胞、自然杀伤T细胞、单核细胞和树突状细胞表面。

PD-1的配体包括 PD-L1（CD274）与 PD-L2（CD273），两者都属于 B7配体家族，有34%的同源性。PD-L1与 PD-L2的表达有着很大区别，PD-L1在T细胞、B细胞、DC细胞、巨噬细胞以及多种肿瘤细胞中均有表达[9～18]；而 PD-L2仅在B细胞集中表达，通过细胞因子依赖的方式诱导也可在DC细胞、单核细胞、巨噬细胞中部分生成[19]。在正常状态下，机体凭借PD-1/PD-L1/PD-L2信号通路的负性免疫调节作用防止免疫系统的过度激活以及保持系统对自身抗原的免疫耐受。而在肿瘤发生发展过程中，该信号通路中的检查点蛋白过表达，抑制T细胞的活化和增殖，诱导T细胞凋亡，从而介导肿瘤细胞逃避免疫杀伤，促进肿瘤细胞的生长增值、转移。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。既往研究表明，PD-L1在SCLC中的表达与较好的预后相关[20～22]。

Pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）是一种有效的、高选择性的、人源IgG4型单克隆抗体，可与PD-1受体结合，从而阻断PD-1与PD-L1和PD-L2相互作用，通过PD-1通路介导的免疫反应对肿瘤起到抑制作用，其中包括抗肿瘤免疫反应。在同基因型小鼠的肿瘤模型中，Pembrolizumab可阻断PD-1活性而减缓肿瘤生长速度。KEYNOTE-028研究针对PD-L1阳性、不能接受标准治疗的ED-SCLC患者，给予pembrolizumab单药治疗，对获得疾病控制（DCR）的患者继续治疗24个月或直至疾病进展（PD）或毒性不可耐受，主要终点为客观缓解率（ORR）。研究表明pembrolizumab治疗数据和既往其他癌种类似，缓解呈现长久持续。在纳入的20例治疗患者中，无完全缓解（CR）患者，达到部分缓解（PR）7例，ORR 为 35%，中位至缓解时间8.6周。近期更新了该项研究的最新结果：截至2016年6月20日，中位随访时间为9.8个月。24例患者中1例达到CR，7例达到PR，ORR为33%。常见的不良反应为：关节痛（16.7%）、无力（16.7%）、皮疹（16.7%）、 腹泻（12.5%）、疲乏（12.5%）等[23]。该研究证实了 pembrolizumab对PD-L1表达阳性的SCLC患者有良好的抗肿瘤活性。2017年ASCO一项Ⅱ期临床研究显示，对于初诊SCLC患者，pembrolizumab作为维持治疗并不能改善患者的PFS（中位PFS期为1.4个月）[24]。但这项研究的探索性分析表明，在肿瘤基质表面PD-L1表达阳性的患者，预后较好（更长的PFS：5.5个月 vs 1.3个月，更长的OS：10.1个月vs 7.2个月）。因样本量有限，尚需更大样本的临床实验进一步证实。今年ASCO会议公布了一项名为Keynote-158的临床Ⅱ期临床试验中期数据，用于评估pembrolizumab在包括SCLC在内，在标准疗法中疾病仍出现进展的多种晚期实体瘤患者中的疗效。SCLC的队列研究组群包括了有不同生物标记的107例患者，他们每3周接受1次200mg固定剂量的pembrolizumab单药治疗。主要终点是ORR，次要终点是 PFS、OS、缓解持续时间（DOR）和安全性。试验结果显示，SCLC组群患者的ORR为18.7%，CRR为3%，疾病控制率为30%。中位DOR尚未成熟，但12例（73%）患者的DOR为12个月或更长。在肿瘤表达PD-L1水平高的的42例患者的 ORR为35.7%，CRR为5%，疾病控制率达43%，中位 OS为14.9个月，1年生存率达53.1%。在不良反应方面，使用pembrolizumab治疗没有出现新的不良反应，3级不良事件以及免疫相关不良事件发生率较低。Pembrolizumab在此项试验中展示出了令人信服的ORR。除此之外，pembrolizumab联合同步放化疗治疗初治 SCLC 的 I期临床研究（NCT02402920）、pembrolizumab联合紫杉醇治疗难治性SCLC的 II期临床研究 （NCT02551432）、pembrolizumab联合 PI3K抑制剂治疗复发耐药SCLC的研究（NCT02646748）等多项正在进行的研究将会为pembrolizumab对于SCLC是否有效提供答案，我们拭目以待。

作为另外一个PD-1抑制剂，Nivolumab（纳武单抗，Opdivo），已于今年6月15日被国家食品药品监督管理局（CFDA）正式批准用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。作为国内首个获批上市的免疫肿瘤（Immuno-oncology，I-O）治疗药物，Nivolumab是目前唯一用于肺癌治疗的PD-1抑制剂，揭开了我国肿瘤治疗的新篇章。一项关于nivolumab单药与化疗比较，治疗复发SCLC的Ⅲ期研究（Checkmate 331研究）[25]正在积极地进行当中，希望研究结果能为SCLC患者提供新的治疗选择。

Durvalumab是一种靶向PD-L1的全人源化单克隆抗体，能够阻断PD-L1发出的帮助肿瘤逃逸的信号，从而达到有效的抗肿瘤治疗作用。Durvalumab已被证实在非小细胞肺癌、膀胱癌等多种实体肿瘤中具有良好的临床疗效。今年ASCO会议公布了一项 durvalumab单药治疗经治ED-SCLC的安全性和抗肿瘤活性的研究（NCT01693562），主要研究目标是安全性评价，通过RECIST v1.1标准评估抗肿瘤活性。研究结果显示，7例（33.3%）患者有治疗相关的AE，均为1级或2级，最常见的是恶心、疲劳和丘疹，没有与治疗相关的AE导致停药或死亡的患者。全组患者ORR为9.5%，中位PFS为1.5个月，中位OS为4.8个月，1年生存率达27.6%。该研究结果初步展现了durvalumab单药治疗非初治 ED-SCLC具有较好的临床活性，期待有关进一步研究。关于另外一个PD-L1抑制剂Atezolizumab联合EC一线治疗ED-SCLC的 Ⅲ期研究 （Impower 133）也正在积极地进行当中。

3 PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂

PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂分别作用于T细胞活化的不同阶段，通过不同途径的联合抑制将更有效的发挥抗肿瘤免疫作用[26]。Nivolumab（N）已经批准用于经治后的 NSCLC，N（Nivolumab）＋I（Ipilimumab）联合方案，在其他瘤种中显示了较好的疗效。CheckMate032研究旨在评估N±I用于复发性SCLC的疗效和安全性。该研究共入组213例晚期SCLC一线或多线含铂双药化疗失败后患者，无论PD-L1表达水平高低均可以入组。38%～56%的患者既往接受过二线或以上治疗。98例患者接受N单药（3mg/kg，Q2W），115例患者接受N＋I联合方案 （61例患者接受N 1mg/kg+I 3mg/kg；54例患者接受 N 3mg／kg+I 1mg/kg，Q3W，4 周期后，N 3mg／kg，Q2W 维持）。 主要研究终点：客观缓解率（ORR）；次要研究终点：总生存期（OS）、无进展生存期 （PFS）和标志物分析。3～4度治疗相关不良事件（TRAEs）在N3单药组发生率为13%，N1+I3组为30%，N3+I1组为 19%；3组中各有 6%、11%和 7%的患者因TRAEs中断治疗。治疗相关性死亡：N1+I3组2例（1例重症肌无力、1例肾功能衰竭）；N3+I1组1例（肺炎）。N3单药组ORR为10%；联合组N1+I3为23%；N3+I1为19%。研究结果显示，无论N单药还是N+1联合，都显示出了令人欣喜的抗肿瘤活性、持久的反应和可控的安全性。其中N3+I1组获得7.9个月的OS，2年生存率达30%[27]。基于此，美国国立癌症综合网络（NCCN）将N单药以及N+I纳入SCLC二线治疗指南。CheckMate-451研究（NCT02538666）是一项基于CheckMate032研究的随机 、多中心、双盲、Ⅲ期临床试验，旨在评价ED-SCLC患者一线接受含铂方案化疗后给予 N、N+I或安慰剂作为维持治疗的疗效。入组人群包括既往一线化疗有效的晚期SCLC患者，主要终点为 OS和 PFS。计划入组810例，预计于2019年完成[25]。

对于SCLC的免疫治疗，仍有很多问题悬而未决。SCLC的免疫微环境与其他肿瘤不同，SCLC具有较高的TMB，但在不同的研究中，因检测方法的不同，SCLC细胞PD-L1表达阳性的预测价值有所不同[28，29]。在Checkmate-032中，虽然没有观察到肿瘤PD-L1表达与临床益处之间有显著相关性，但在对CheckMate-032研究结果的探索性分析中发现，高TMB患者的ORR、PFS均高于低/中等TMB患者。因此，探索SCLC独特的免疫微环境，找到能够准确预测免疫治疗疗效的生物标记物非常重要。与此同时，关于免疫治疗药物是联合用药还是单独用药问题的探索。Keynote-028研究中，Pembrolizumab用于PD-L1表达阳性的经治SCLC的ORR为33%[23]。而Checkmate032研究中Nivolumab单药的有效率却为10%，联合组的有效率为19%～23%[27]。从已经公布的数据来看，免疫检查点抑制剂在有效率方面的结果并不一致，因此，免疫治疗到底是联合还是单药，是免疫与免疫治疗联合，还是免疫治疗联合化疗、放疗等疑惑尚需更多研究去解答。此外，免疫治疗的毒性不能低估，尤其对于免疫治疗相关的毒性事件，应该保持警惕。临床上，如何平衡免疫治疗的疗效与毒性值得探索[30]。

4 参考文献