伊伐布雷定联合多巴酚丁胺治疗心源性休克可行性的研究进展

赵学诚，孙力超，练 睿，李 雯，闫圣涛，张国强

（中日友好医院 急诊科，北京 100029）

心源性休克是由各种病因导致的心脏泵功能衰竭，在足够前负荷的情况下仍不能维持有效的外周循环灌注，病死率极高。尽管目前早期再灌注治疗广泛开展，AMI合并心源性休克的死亡率仍高达50%[1]。临床上应用的正性肌力药物主要为多巴胺、多巴酚丁胺、磷酸二酯酶抑制剂和新型钙离子增敏剂。2016年ESC指南明确指出，正性肌力药物主要用于以下患者：（1）由于严重收缩功能障碍导致外周低灌注和（或）肺水肿；（2）经常规利尿、血管扩张剂治疗后仍不能缓解的肺水肿，静脉给予正性肌力药以改善症状[2]。临床上多巴酚丁胺仅限于心输出量严重下降以致于影响重要脏器灌注的情况，此类患者一般存在低血压和代偿性心率增快，正性肌力药物和升压药物（去甲肾上腺素）的联合使用可进一步增加心率、增加心肌耗氧，甚至恶性心律失常[3]。其对血流动力学的影响复杂，患者预后极差，大规模的临床试验难以实施，对正性肌力药物的有效性缺乏有效评估[4]。本文拟提出一种新的治疗心源性休克的途径，即联合使用伊伐布雷定和多巴酚丁胺，以抵消多巴酚丁胺增加心率的不良影响，使其变为一种纯正性肌力药物，可能有助于心源性休克患者的治疗。

1 多巴酚丁胺诱发的心动过速以及心率控制在心源性休克中的作用

多巴酚丁胺通过激活心肌细胞内cAMP和电压敏感钙通道兴奋心肌细胞β-1和β-2受体，起到正性肌力和正性变时作用[5]。小剂量多巴酚丁胺正性肌力作用不明显，仅有轻度血管扩张作用；在高剂量时则表现出血管收缩作用和正性肌力作用，其主要副作用为心动过速，可增加快速心房颤动的心室率，增加心肌耗氧[6]。CASINO试验证实，多巴酚丁胺较对照组显著增加病死率[7]。心源性休克中，每搏输出量严重减低导致重要脏器灌注不足及休克的发生，此时机体通过增加心率来维持心输出量，心率的增加作为代偿反应，进一步加重心肌耗氧，缩短心脏舒张期，减少左心室充盈，影响冠脉血供，形成恶性循环[8]。同时，心率增快的代偿性反应可诱发氧化应激，心肌内膜缺血和心肌细胞凋亡增加[9]。多巴酚丁胺诱发的心动过速是导致这种恶性循环的决定性因素，直接增加了患者的死亡率。心率增快的正性作用和负性作用很难找到平衡，正常心肌随着心率的增加，正性肌力作用也增加，对于心源性休克患者，增加的心率不能增加心肌收缩力，反而会使衰竭的心肌进一步恶化，心率增加的静效应可能是有害的[10]。同时，心率加快可诱发左心室重构，进一步损害左心收缩功能，而减慢心率能改善心肌重构，改善收缩功能。SHIFT试验指出，通过超声心动图的连续观察，伊伐布雷定能通过减慢心室率改善心力衰竭患者的左心室重构[11，12]。因此心源性休克中，心率增快的代偿性反应可被多巴酚丁胺加重，心率增快通过影响左心室充盈、加重心肌耗氧，加速左心重构等多发面因素抵消其增加心输出量的有益作用，进一步恶化心源性休克的泵衰竭和血流动力学状态[13]，适当的心率控制有助于改善心源性休克的病理生理学效应。

2 伊伐布雷定的药理学机制

在心脏起搏中，超极化激活环核苷酸门控阳离子通道（hyperpolarizationactivated and cyclic nucleotide-gate cation channel，HCN）并受环核苷酸的调控。HCN通道是电压依赖性门控通道，超极化激活的阳离子电流命名为If（funny current），If电流是内向钠、钾离子流，它可以在超极化过程中被缓慢激活，决定舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率，因此它控制着连续动作电位的间隔[14]。研究表明，伊伐布雷定可以以剂量依赖性的方式抑制If电流，通过降低窦房结节律的方式来减慢心率[15]。HCN通道仅存在于窦房结和视网膜，因此伊伐布雷定对其他离子通道并无影响，是一个特异性窦房结If选择性抑制剂，不会减弱心肌收缩力和心输出量，使其应用于急性心衰甚至心源性休克中成为可能。伊伐布雷定主要经肝脏代谢，严重肝功能损伤患者禁忌。由于视网膜亦存在HCN通道，伊伐布雷定可通过抑制视网膜If电流导致患者出现光幻觉，表现为视野的局部区域出现短暂的亮度增强，通常由光强度的突然变化触发。光幻觉反应随治疗过程可消失，仅有1%的患者不能耐受而停药[16]。伊伐布雷定降低心率作用缓和，临床研究表明，伊伐布雷定降低能够降低大约10次/min左右的心率，因而不会使心源性休克的代偿性反应受损，不会恶化血流动力学状态[17，18]。目前常用的β-阻滞剂虽然能够降低心率，但同时合并诸多不良反应：影响心肌收缩力、雷诺反应、诱发哮喘、加重变异性心绞痛等，其应用受到限制[19]。目前，伊伐布雷定推荐用于窦性心律伴左心射血分数＜35%，心率＞70次/min的慢性失代偿心衰患者，并且已经接受了足够剂量的β-阻滞剂、ACEI和醛固酮抑制剂治疗[20]。然而，由于缺乏循证医学证据，伊伐布雷定在急性左心衰和心源性休克中属于禁忌，一方面认为心率增快是心源性休克的代偿性反应而不应予以干涉；另一方面目前关于伊伐布雷定的临床试验都将急性左心衰排除在外[21]。

3 伊伐布雷定联合多巴酚丁胺用于心源性休克中的假设

研究表明，在急性左心衰竭和心源性休克中，心率与死亡率呈正相关，有效的心率控制能够降低心源性休克的死亡率。多巴酚丁胺为代表的正性肌力药物在治疗心源性休克中起着关键作用，如前所述，其增加心率的作用会进一步损害心肌收缩功能，导致恶性循环。前期的动物实验表明，在多巴酚丁胺的基础上联用伊伐布雷定能够抑制心率增加，提高多巴酚丁胺的正性肌力作用，改善血流动力学状态。Lim等对心力衰竭狗模型的研究发现，通过配对起搏减慢心率，而保留正性肌力作用，能够显著改善心功能降低心肌耗氧[22]。Mert等研究了58例需要正性肌力药支持、左心室射血分数＜35%的心源性休克患者，随机分为伊伐布雷定组（n=29）和对照组（n=29），在给予多巴酚丁胺6h后进行holter监测，研究发现给予不同剂量的多巴酚丁胺时，联用伊伐布雷定后，心率较基础值无明显改变（83±15 vs 84±15次/min）；而对照组心率明显上升 （81±14 vs 101±10次/min），说明伊伐布雷定能够完全逆转多巴酚丁胺的正性变时作用。同时，伊伐布雷定能够部分抑制多巴酚丁胺诱发的室性心律失常，在多巴酚丁胺5μg/kg/min剂量下，能够减少43%的室性期前收缩；在10μg/kg/min剂量下能够减少38%[23]。Bakkehaug等对缺血后心源性休克的猪模型研究表明，应用多巴酚丁胺后，基础心率上升20%～30%，联用伊伐布雷定后，可有效降低联用多巴酚丁胺后心率增加的20%～30%，并增加每搏输出量，对心输出量影响无影响[24]。目前，仅有Modify评估了伊伐布雷定在多脏器功能衰竭患者中降低心率的作用，关于多巴酚丁胺联合伊伐布雷定降低心源性休克心率的前瞻性研究还未见报道，仅有部分个案证实了其有效性[25]。

4 临床病例报道

尽管缺乏大规模临床试验和循证医学证据，已有许多病例报道伊伐布雷定能够降低多巴酚丁胺诱发的心动过速，改善心源性休克患者的血流动力学状态。Link等[26]报道了1例50岁患者，既往缺血性心肌病和ICD植入史。此次因急性左心衰入院，入院时存在外周低灌注，血压低（SBP：65～85mmHg），心率快（108 次/min）。 紧急进行了冠脉造影未见有新发的血管阻塞。为维持有效的外周灌注和心输出量，需要18μg/kg/min的多巴酚丁胺持续滴注，心率增至120次/min，且多巴酚丁胺剂量无法下调。此时联用了伊伐布雷定，5d后心率下降至70～80次/min，3d后逐渐减量至停用多巴酚丁胺。血流动力学参数如每搏输出量、心指数、混合静脉血氧饱和度、外周血管阻力均有不同程度的改善。Gallet等[27]对9例不能进行左心辅助装置和心脏移植的顽固性心源性休克患者在多巴酚丁胺的基础上联用了伊伐布雷定，伊伐布雷定使心率降低18±11次/min左右，左心室充盈时间增加67±42ms。24h后收缩压升高9±5mmHg，尿量增加 700±500ml，混合中心静脉血氧饱和度增加 13±15%，NT-ProBNP 下降 2290±1712pg/m，7例患者成功撤离多巴酚丁胺好转出院。Barillà等对急性心肌梗死合并心源性休克的患者在标准治疗的基础上，联用伊伐布雷定，发现伊伐布雷定组患者院内死亡率较对照组下降约1/2，伊伐布雷定组患者心率、血压、NT-ProBNP和LVEF均较对照组有所改善[28]。与传统观念相悖，心源性休克患者在多巴酚丁胺的基础上下调心率，心输出量并无下降，血流动力学有所改善。

5 结论

伊伐布雷定可通过降低心率作用抵消多巴酚丁胺的正性变时作用，使多巴酚丁胺成为一种纯正性肌力药物。伊伐布雷定能够降低心率而不影响心输出量，降低心肌耗氧，增加左心充盈，从而改善心源性休克患者的血流动力学状态，可能成为治疗心源性休克的新方法，但这种有益作用是否能降低病死率及改善预后仍需进一步大规模临床试验验证。

6 参考文献