羟考酮及右美托咪定在围术期镇痛中的应用进展

王 硕，李龙云，高 歌，王 玥，顾玉程，李 凯

(吉林大学中日联谊医院 麻醉科， 吉林 长春130021)

良好的术中及术后镇痛管理，不仅可以减轻急性伤害性刺激引起的应激反应及炎症反应，也可降低术后长期慢性疼痛、痛觉过敏(同等刺激痛觉更强)和(或)痛觉异常(非疼痛刺激引起痛觉)的发生。盐酸羟考酮是一种新型选择性阿片受体激动剂，起效迅速，对于内脏痛效果更明显，不良反应少。右美托咪定作为高选择性α2-肾上腺素能受体激动药，具有镇痛、镇静以及抑制交感神经活性的综合作用，尤其对呼吸功能的抑制极轻。两种新药单独应用、联合应用在一定程度上可避免目前临床镇痛药物的不足，本文就二者在临床镇痛中的应用进展，归纳综述如下。

1 盐酸羟考酮

1.1 药理作用

盐酸羟考酮(OXY)是蒂巴因植物制成的半合成阿片类药物，同时激动两种阿片受体，即κ受体和μ受体， 作用于中枢神经系统及平滑肌。OXY可通过主动转运方式通过血脑屏障进入中枢神经系统，脑组织中未结合的羟考酮浓度更高、药效作用更强，弥补其对μ-阿片受体亲和力较低的缺陷[1]。因此，OXY起效更迅速(2-3 min)，达峰时间更短(5 min)，作用时间3.5 h，蓄积性小，非常适合用于患者自控静脉镇痛。作为κ受体的双重激动剂，OXY可更好地抑制由内脏化学刺激引起的疼痛，同时与传统μ受体阿片类药物(吗啡，芬太尼，舒芬太尼、瑞芬太尼等)相比，其引起恶心、呕吐、呼吸抑制、胃肠道蠕动抑制等不良反应的发生率减低 ，对免疫抑制作用更轻[2]。羟考酮的代谢物去甲羟考酮和羟吗啡酮均无镇痛活性，镇痛作用不受代谢物影响，且肾功能受损者并发症较少，更适用于老年患者。在国外，羟考酮已广泛用于肿瘤患者术后镇痛或癌痛治疗[3]。镇痛类药物相对效价换算时，10 mg羟考酮与100 mg曲马多、10 mg吗啡、0.1 mg芬太尼、0.01 mg舒芬太尼、10 mg地佐辛、2 mg布托啡诺、100 mg哌替啶相互等效[4,5]。

1.2 临床镇痛中的应用

与吗啡对比，OXY对术后疼痛的治疗效果更好，恶心呕吐、过度镇静、呼吸抑制的风险更低。腹腔镜子宫切除患者在对乙酰氨基酚术后镇痛的基础上(1 g/6 h)，24小时之内随机接受静脉吗啡或OXY控制镇痛(PCA)，OXY组累计追加药量明显少于等量吗啡组(13.3±10.4 mg VS 22.0±13.1 mg)，而且OXY组在术后30 min和1 h，无论是静息还是活动期的视觉模拟疼痛评分(VAS)均显著降低[6]。腰椎间盘切除术后吗啡镇痛的研究显示，术前应用OXY(20 mg/12 h)与安慰剂相比，术后24 h内(26±10 mgvs52±29 mg)和24-48 h间(13±8 mg vs 33±18 mg)吗啡追加量明显减少，术后48 h内静息、咳嗽以及VAS评分明显减低，术后24 h内恶心、呕吐明显低于安慰剂组[7]。在腹腔镜直肠癌根治术患者术后镇痛效果的研究中，OXY组(负荷量2 mg，持续0.5 mg/h)镇痛后4 h(2.3±0.8) 、8 h(2.5±0.7) 和12 h(3.1±0.8)镇静Ramsay 评分显著低于等量吗啡组(3.8±0.5，3.9±0.7，4.0±0.5) 。OXY组呕吐发生率为吗啡组的一半，呼吸抑制发生率明显降低(8.3% VS 18.3%)，但相同时间点VAS评分无明显差异[8]。与芬太尼相比，OXY的镇痛优势也较为明显。研究表明，在无痛人流手术中，注射丙泊酚前2 min给予羟考酮(0.1 mg/kg)，术后苏醒即刻、苏醒后30 min、苏醒后120 min患者VAS评分(3.4±1.0、12.6±4.5、7.7±4.2)明显优于等效芬太尼组(1 μg/kg)(4.4±1.2、22.6±6.4、13.1±4.6)和单纯丙泊酚组(2-3 mg/kg)(5.2±1.0、41.3±9.5、21.7±6.8)，而且对术后宫缩痛的镇痛满意度(86%)高于等效芬太尼组(70%)及单纯丙泊酚组48%)，但三组之间PONV、定向障碍、皮肤瘙痒的不良反应无明显差异[9]。而一项腹腔镜术后患者PCA的研究中，OXY组手术结束前静注0.03 mg/kg，术后镇痛泵为28 mg OXY稀释至118 ml，芬太尼组采用2 μg/kg芬太尼静注，0.8 mg稀释至同容量进行镇痛，术后不同时间静息及活动时内脏痛的NRS评分均小于等剂量芬太尼组，说明其对内脏的镇痛效果较等量芬太尼更显著[10]。Koch等的研究也显示在深腹部疼痛的镇痛方面羟考酮组的疼痛评分显著低于芬太尼组，而在患者切口痛镇痛强度方面羟考酮与芬太尼的差异无统计学意义[11]。

2 右美托咪定

2.1 药理作用

右美托咪定(DEX)具有镇痛、镇静以及抑制交感神经活性的多重作用[12]。其镇痛机制包括：作为高选择性α2-肾上腺素能受体激动剂，直接作用于周围神经系统，剂量依赖性抑制C-纤维和Aα-纤维的痛觉传导；作用于脑、脑干蓝斑、脊髓的α2受体，发挥中枢性镇痛、镇静作用；作用于突触前膜，延髓及脊髓去甲肾上腺素能通路，抑制去甲肾上腺素释放，诱导超极化并抑制向大脑的疼痛信号[13]；增加脊髓中间神经元乙酰胆碱的释放，增加一氧化氮的合成和释放，参与镇痛调节[14];抑制腺苷酸环化酶活性和其磷酸化，激活钾通道、抑制电压门控钙离子通道，细胞膜超极化，降低神经元放电[15]。其常规用药方案为0.5-1.0 μg/kg静脉泵注 10 min作为负荷剂量，继之以0.3-0.7 μg/(kg*h)维持。其不良反应主要是心动过缓、低血压，但发生率不高，且易阿托品或血管活性药物所纠正，极少引起恶性不良事件[16]。

2.2 临床镇痛中的应用

右美托咪定在负荷剂量为0.5-1.0 μg/kg时,可达到特有的遗忘镇痛状态，即在一定疼痛刺激下呈无痛及睡眠状态，但更高刺激及唤醒后可进行下意识的交流及配合，撤去刺激后会再次进入睡眠状态。其作用位点—脑干蓝斑核，也是正常睡眠的调节中枢，故其药理作用最接近正常生理[17]。与常用镇静药如丙泊酚、短效阿片剂、咪达唑仑相比，在同等镇痛条件下，DEX遗忘镇痛的有效率高、安全性高、对正常生理干扰小，呼吸抑制大大降低。该优势在老年、高危患者中更为明显，而逐渐用于清醒气管插管、术中唤醒、特殊手术治疗中，取得了很好的临床效果[18]。DEX作为术中用药，不但能够提升镇痛效果，降低镇静药物用量，还可避免因镇痛、镇静不当而诱发苏醒期躁动。有研究显示，腹腔镜胆囊切除术中持续给予DEX0.5 μg/(kg*h)至术毕前10 min，患者术后身体舒适度(52.9±3.4 VS 50.3±3.9)、情绪状态(40.7±3.3 VS 32.2±1.0)及术后恢复质量QoR-40评分(183.3±7.7)均优于生理盐水组，而没有呼吸抑制及苏醒延迟的发生。DEX以同样的给药方式，与生理盐水组相比用于老年患者，其术中血压及心率更稳定，显著降低丙泊酚及瑞芬太尼用量(506.1±109.3 VS 728.0±187.9 mg，1.7±0.5 VS 2.6±0.6 mg)，不影响血氧，还可改善术后6 h的MMSE认知评分(26.5±6.5 VS 21.3±3.6)，降低术后1周内POCD发生率(8.89% VS 21.11%)[19]。DEX镇痛镇静的优越性也体现在术后无法耐受机械通气的患者中。该研究将DEX 0.4-0.6 μg/(kg*h)与咪达唑仑0.08-0.10 mg/(kg*h)进行对比，结果两者镇静效果、血氧及血流动力学无明显差异，但DEX组芬太尼用量(220.6±89.5 μg)、获得良好镇静效果所需时间(32.5±4.5 min)、药物停止输注后苏醒时间(3.8±2.1 min)均明显优于咪达唑仑(389.6±100.5 μg、25.0±3.2 min、12.5±4.5 min)，而且谵妄的发生率更低(1.33% VS 9.33%)[20]。在老年非心脏手术患者中，DEX组相比盐水组，谵妄发生率显著下降(9% VS 23%)，缩短机械通气时间，ICU停留时间，而低血压、心动过缓发生率没有差异[16]。Meta分析也肯定了DEX作为术后用药治疗膝关节镜疼痛的效果。用DEX可显着降低疼痛评分，提高镇痛持续时间，不增加低血压 、恶心、呕吐的发生率，显著降低膝关节镜下疼痛评分和术后双氯芬酸钠用量[21]。术中及术后应用DEX，体现了有效镇痛、镇静，降低术中药物用量，对呼吸无抑制，对循环影响小，降低苏醒期及术后短期谵妄、降低术后长期认知功能障碍、提高术后镇痛效果，缓解术后焦虑的优势，具有很高的有效性及安全性。该药问世不久，已颇受临床青睐。

3 OXY与DEX联合用于镇痛

安全有效的镇静药物复合阿片类药物用于镇痛，既可保留后者确切镇痛效果，又可通过减少后者的剂量，降低恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应的发生，而倍受用药理念及临床实践的推崇。而DEX与传统镇静药物相比，呼吸抑制更低，可唤醒性更高，还可改善患者焦虑、谵妄及认知障碍。与常用的单纯阿片μ受体激动剂相比，OXY作为新型药物，在保留浅表镇痛效果的基础上，通过兴奋κ阿片受体，提高内脏痛的治疗效果，呼吸抑制更轻微，恶心呕吐更少。将OXY与DEX的联合应用也越来越广泛。

有研究分析了二者联合用于颈丛阻滞甲状腺手术的效果，一组在颈丛阻滞前10 min静注OXY5 mg，之后静脉注射负荷量的DEX0.5 μg/kg，继以0.2 μg/(kg*h)持续泵注至缝皮；与单纯DEX相比，复合OXY后平均动脉压及心率更稳定，麻醉满意程度也更高[22]。二者联合用于肝癌射频消融术镇痛的研究显示，实验组术前静注盐酸OXY5 mg，对照组静脉注射相同剂量的生理盐水后，两组均持续泵注右美托咪定0.5 μg/(kg*h)至手术结束。与单纯OXY组相比，DEX复合OXY组评估不同时期，血流动力学及SPO2更平稳，Ramsay镇静评分及术后疼痛评分更好[23]。关于二者联合应用的最佳配伍剂量，一项研究纳入了90例行遗忘镇痛气管插管的患者，分别使用OXY剂量0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg，并且每组皆复合1.0 μg/kg的DEX。结果显示，0.15 mg/kg OXY复合1.0 μg/kg DEX的镇痛、镇静效果更好，躁动、呛咳、高血压、心动过速，呼吸抑制发生率最低[24]。

二者联合用于术后镇痛的优势也已被证实。在一项胸腔镜术后的前瞻性随机双盲对照研究中，两组术后镇痛泵均为OXY50 mg(稀释至100 ml)，而实验组镇痛泵中同时加入0.05 g/kg/ h的DEX，实验组术前10 min静脉缓慢注射0.5 μg/ kg DEX 20 ML，对照组将DEX更换为生理盐水，实验组OXY用量明显降低，患者满意度提高，恶心和呕吐更少[25]。在子宫全切患者术后镇痛的研究中，实验组100 ml泵中加入盐酸OXY20 mg及DEX40 μg，对照组单纯使用盐酸OXY20 mg，实验组Ramsay镇静评分更高，疼痛VAS评分更低，追加镇痛量更低，两组均未见明显呼吸抑制，证明二者联合应用，镇痛及镇静效果更好，而未见明显不良反应[26]。

4 结论

综上所述，与传统阿片μ受体相比，OXY作为新型阿片κ受体和μ受体的双重激动剂，具有起效快、安全性高、不良反应少，对内脏痛镇痛作用更强的优点；而DEX在镇静、镇痛及抑制交感神经方面均衡地发挥了综合作用，可单独应用发挥遗忘镇痛作用，也可用于术中，节俭其他镇痛、镇静药物剂量，降低急性谵妄，不增加苏醒时间和拔管时间。将DEX用于术后多模式镇痛，可提高镇痛效果，获得适度镇静，减轻术后焦虑、恐惧、认知功能障碍、恶心、呕吐等不良反应。将DEX与OXY联合镇痛，比单独应用效果更好。但仍需针对不同手术，不同人群继续探索二者的最佳配伍剂量，以避免过度镇静、心血管恶性事件或镇痛不足的发生。

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