口服非布司他片致血糖升高不良反应1例并合理用药分析

慕佳冶，于 倩，李 忻

(吉林大学中日联谊医院 药学部，吉林 长春130033)

近年来,痛风和高尿酸血症的患病率在我国飙升[1-3],且日趋年轻化,主要集中于男性群体。降低血清尿酸和维持血清尿酸<357 μmol/L是治疗痛风基本目标[4],预防痛风的发生和复发，首先要阻断血液中尿酸盐以晶体沉淀的形式析出,如长期控制血尿酸<300 μmol/L，会使痛风石逐渐吸收,有效减少关节损伤和肾损害[5]。积极干预治疗,对于预防痛风有着积极的临床意义[6]。非布司他于2009年2月被美国FDA批准，是近40年来FDA批准的第一个用于治疗痛风药物，属于黄嘌呤氧化酶抑制药[7-8]。

1 临床资料

患者男，52岁，2016年5月27日出现双足第一跖趾、足跟部、脚踝、双膝关节肿胀，右手中指指间关节、腕关节、双肘关节肿胀，左胸锁骨关节肿胀，压痛(+)，疼痛导致活动受限。大量饮水，卧床静养16天后，于2016年6月12日因“痛风急性发作”到我院门诊力求系统诊治。既往病史与用药史：缘于15年前，无明显诱因出现双足第一跖趾胀痛，伴局部皮温增高，轻度活动障碍，约2-3天后可自行缓解。此后10余年上述症状每年会发作1-2次，近1-2年双踝关节、足跟部、双膝关节、右手中指指间关节、双手腕关节、双肘关节，左胸锁关节相继出现肿痛，偶尔伴发热，体温达37℃，静养1-2周后可自行缓解，医院诊断为痛风性关节炎。15年间痛风时常发生，通常1-2周左右症状减轻。既往口服过秋水仙碱后，因出现严重皮疹，再未进行系统药物治疗。查体：双足第一跖趾、足跟部、脚踝、双膝关节存在疼痛、肿胀，活动受限，拄双拐可下地行走。门诊血常规检查：空腹静脉血糖6.07 mmol·L-1，尿葡萄糖阴性，白细胞12.30×109/L，红细胞5.86×1012/L，血红蛋白150.8 g·L-1，中性粒细胞9.27×109/L。魏氏血沉第一小时：52毫米。C-反应蛋白：30.30 mg·L-1。免疫球蛋白+补体：补体C3：1.79 g·L-1。患者白细胞、血沉、C-反应蛋白异常增高，考虑为痛风性关节炎持续急性期，建议积极治疗原发病。肝功：丙氨酸氨基转换酶71.03 IU·L-1，碱性磷酸酶177.30 IU·L-1，γ-谷氨酰基转换酶202.60 IU·L-1，谷氨酸脱氢酶12.33 IU·L-1。肾功：尿素5.37 mmol·L-1，肌酐97.88 μmol·L-1，尿酸359.99 μmol·L-1，胱抑素C 0.86 mg·L-1。肾功提示尿酸增高，考虑为原发病较重且急性发作期。双足跖趾关节彩超：双MTP1跖骨头软骨表面“双轨征”；双MTP1跖骨头骨侵蚀伴“痛风石”。 双踝关节彩超：右踝关节形态欠正常，右脚踝关节处不均质回声“痛风石”，左胫距关节滑膜增生；双膝关节彩超：右髌骨上缘，双股骨内外侧髁骨赘形成，双膝髌上囊积液伴滑膜增生，双膝退变，双膝关节内侧积液。胸锁关节彩超：双胸锁关节骨皮质毛糙，左胸锁关节滑膜炎。以双跖骨、肘关节、踝关节彩超均支持“痛风石”。根据2015年ACR/EULAR痛风分类标准[1]，患者满足以下：①累及第一跖趾关节的单关节炎或寡关节炎 2分；②受累关节面发红，受累关节触痛或压痛，难以行走或关节活动受限 3分；③反复典型发作 2分；④痛风石 4分；⑤血尿酸≥100 mg·dL-14分；⑥有影像学证据表明尿酸盐沉积，超声表现双边征，痛风关节损害的影像学表现，X线显示骨侵蚀 4分；共19分。可明确痛风、痛风性关节炎诊断，结合病史、体征及辅助检查，考虑为痛风性关节炎持续急性发作期，暂给予非布司他片(40 mg 餐后口服 1/日)降尿酸，依托考昔片(60 mg 餐时服用 1/日)抗炎镇痛，碳酸氢钠片(0.5 g 口服 3/日)碱化尿液。口服1天后，疼痛减轻，可以入睡，2天后可以独立缓慢行走，5天后停用依托考昔片，随后3天痛风加重，再次服用依托考昔片(60 mg 餐时服用 1/日)到13天，非布司他片(40 mg 餐后口服 1/日)到16天。双足第一跖趾、足跟部、脚踝、双膝关节肿胀消失。停药5天继续服用依托考昔片(60 mg 餐时服用 1/日)，非布司他片(40 mg 餐后口服 1/日)2个疗程。因卧床和饮食等原因体重由卧床前101 kg降至90 kg，在药物治疗期间体重在92-89 kg左右波动。因治疗饮水量增加，排尿量增加而未引起注意。2016年7月19日健康体检：尿葡萄糖2+，因各种原因未进行空腹血糖检查。7月26日-8月25日因出现消渴症状，大量饮水且体重明显减轻(85 kg左右)，用血糖仪检查空腹血糖：19.82 mmol·L-1。9月12日用血糖仪检查空腹血糖：5.82 mmol·L-1。未经其他治疗，停药观察3个月后血糖正常。

2 讨论

本病例中，该患者此前未使用抗痛风药物系统诊治，仅通过大量饮水、卧床休养来缓解痛风性关节炎的症状，但此次发病较为严重，静养3周后仍没有缓解，到我院门诊就医，给予非布司他片(40 mg 餐后口服 1/日)降尿酸，依托考昔片(60 mg 餐时服用 1/日)抗炎镇痛，碳酸氢钠片(0.5 g口服 3/日)碱化尿液。口服1天后，疼痛减轻，可以入睡，2天后可以独立缓慢行走，疗效非常明显，患者服用依托考昔片5天后，自行停用依托考昔片，随后3天痛风加重，再次服用依托考昔片(60 mg 餐时服用 1/日)疼痛缓解，应用5天后，再次停药，没有感到其他不适。停药5天继续服用依托考昔片(60 mg 餐时服用 1/日)，非布司他片(40 mg 餐后口服 1/日)2个疗程。

非布司他是黄嘌呤氧化酶抑制药，说明书明确标明用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐治疗无症状的高尿酸血症[9]。在我院应用的143例中有53例为无症状的高尿酸血症患者，其高尿酸血症可能与骨骼肌发育异常、合并冠心病及肿瘤性疾病等因素有关，而非痛风患者高尿酸血症，所以不推荐使用非布司他。

我们查阅了药品说明书和相关资料，药品说明书不良反应中标明，在代谢及营养方面偶见不良反应有高血糖。以非布司他为主题词在中国知网继续文献检索，报告药品不良反应的文献有3篇，非布司他常见的不良反应包括肝功能异常、腹泻、头痛、恶心及皮疹等[10]，心血管系统不良反应[11]，重型多形红斑型药疹[12]，非布司他引起药疹1例[13]。对于非布司他引起血糖升高的不良反应未见报道，分析其原因可能为药源性高血糖。药物引起的高血糖是指药物治疗与血糖无关的疾病时,导致胰岛β细胞分泌胰岛素的功能障碍,胰岛素分泌绝对或相对不足、靶细胞对胰岛素的敏感性降低,糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱,而引起血糖升高,尿糖阳性等症状。通常药物停药后,血糖可以恢复正常或明显改善[14,15]。

参考文献：

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