骨保护素在慢性肾脏病的研究进展

闫孟林，张宝冲，李 平，顾春梅

(吉林大学第一医院 肾病内科，吉林 长春130021)

骨保护素(OPG) 是TNFR超家族的一种可溶性的分泌型糖蛋白[1],主要由成骨细胞和血管内皮细胞生成，其他组织如心脏、肾脏、肝脏、脾脏等亦可分泌。OPG主要通过RANKL/RANK/OPG系统[2]、TRAIL信号通路[3]在骨代谢、免疫炎症反应及心血管疾病中发挥重要作用，与糖尿病及其并发症、骨质疏松、冠状动脉粥样硬化性心脏病等疾病密切相关。近几年,OPG在慢性肾脏病 (CKD) 患者骨代谢、心血管事件(CVE) 等方面的作用和机制已成为国内外研究的热点。本文就目前OPG在CKD的研究进展作一综述。

1 OPG的结构与功能

1.1OPG的结构

人类OPG基因位于染色体8q上，含有5个外显子，成熟的OPG由380个氨基酸组成，不含有跨膜结构域，其N-端有4个富含半胱氨酸的结构区域，是核因子κB受体活化因子配体(RANKL)和TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)的结合位点，C-端含有2个TNFR超家族典型的死亡结构域及1个肝素结合位点。人体内的OPG主要以60 kDa单体或120 kDa二聚体两种形式存在，且二聚体比单体更具有生物活性，囿于其大小，OPG在生理条件下，不太可能从肾小球滤过[4]。

1.2OPG的功能

OPG是κB受体活化因子(RANK)的竞争性抑制剂，可作为诱饵受体与RANKL高亲和性结合，阻止RANKL激活RANK，抑制破骨细胞分化、活化和存活，从而抑制骨吸收、减少骨质流失、增加骨密度[2,5]。动物实验研究发现，OPG基因敲除(OPG-/-)小鼠出现了严重的过早骨质疏松症，但在注射重组人类OPG-Fc融合蛋白4周后，破骨细胞数目明显减少，骨质密度显著增加[6]。另外，OPG亦可以较弱的亲和力与TRAIL相结合，防止其细胞毒性。TRAIL是一种肿瘤坏死因子相关配体，可在肾脏等多种组织中表达，通过与其死亡域受体DR4和DR5结合诱导细胞凋亡，参与血管损伤的发生发展。研究证明，OPG可通过与TRAIL结合抑制jurkat细胞株在培养过程中的凋亡[7]。此外，动物模型实验表明，OPG可能是骨质流失和血管疾病之间的重要关联者，在维持骨量与血管壁健康方面发挥调节作用。OPG可拮抗骨吸收刺激因子如PTH、IL-1β、TNF-α和1α,25-二羟基维生素D 3等介导的骨质吸收[8]，调节血清钙、磷酸盐水平，防止血管钙化，亦可预防动脉粥样硬化的发生[9]。Bucay等[10]发现约2/3的OPG-/-小鼠存在主动脉和肾动脉钙化病变，亦有研究证实OPG-/-·ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块形成和血管钙化程度明显高于OPG+/+·ApoE-/-对照组[9]。有学者认为，OPG/RANKL/RANK系统是血管钙化的中心环节，血管内皮细胞分泌的RANKL与其受体RANK结合后，诱导血管平滑肌细胞向成骨样细胞表型分化，表达或释放骨基质蛋白，促进血管钙化发生，而OPG可以通过中和RANKL对抗其血管钙化作用，防止动脉损伤，改善内皮细胞功能[11,12]。

2 OPG与CKD

大量临床试验证实，CKD患者中血清OPG水平显著升高[13-17]。在T2DM患者中，血浆OPG水平与FBG、HbA1c、log(UAER)、hsCRP呈正相关，且与微血管损伤和内皮功能障碍有关[13]，提示OPG在DN发生、发展过程发挥一定作用。另外，血清高OPG水平亦与高龄、高hs-CRP、高PTH、高磷以及低钙、低蛋白血症、低血红蛋白量、低1α,25-二羟基维生素D 3相关[17-19]，除与上述CKD危险因素相关外，随着肾小球滤过率下降，血清OPG水平逐渐升高，并且与CKD患者的全因死亡率有关[16,20,21]。此外，实验研究发现，血清OPG水平升高可以上调与肾脏损害相关分子(如IL-6 、MCP-1、TGF-β)的表达[14]，因此，OPG不仅是CKD的危险标志物，也可能是CKD渐进发展的危险因素。

2.1OPG与CKD-MBD

矿物质和骨代谢异常是影响CKD患者生存的重要因素之一，在CKD早期即可发生。2006年KDIGO定义CKD-MBD为 CKD导致的矿物质及骨代谢异常综合征,具有以下一项或多项表现:(1) 钙、磷、甲状旁腺激素或维生素D代谢异常;(2)骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常;(3)心血管或其他软组织钙化。有研究发现，CKD患者血清OPG水平在CKD的早期阶段即可显著升高，早于传统血清骨代谢生化指标如Ca、P、ALP、iPTH、降钙素等的变化，且与血清P、iPTH呈正相关，与非透析患者股骨沃德氏三角的骨密度呈负相关[16]，可作为CKD-BMD早期诊断的非侵入性生物标志物。Crisafulli等[22]也发现血清OPG水平升高的血液透析患者腰椎和髋部骨密度明显下降，OPG水平的增加可能是对骨质流失的代偿性反应。另外，体外研究发现PTH可以抑制成骨样细胞的OPG mRNA表达，同时刺激RANKL mRNA生成，使得OPG/RANKL比值下降，破骨细胞分化、活化，骨质重吸收增强[23]，可见，OPG在PTH介导的肾性骨病中发挥重要作用，是CKD患者骨、矿物质代谢的潜在关联者。此外，与动物研究显示的OPG具有血管保护作用相反，OPG水平在人类钙化的血管组织 (包括血管壁和心脏瓣膜) 中明显升高[18,24,25]，可以作为血管钙化过程的生物标志物。在CKD中，血管钙化与CKD患者心血管死亡率的增加有关，早期发现骨外钙化至关重要，而骨活检或计算机断层扫描并不能发现早期软组织和动脉血管中钙化的出现，因此，早期测定CKD患者血清OPG水平是一个很有应用前景的指标。

2.2OPG与CVE

心血管疾病是CKD患者死亡的主要原因。同时，CKD患者也是心血管事件(CVE)发生的高危人群。研究表明，在包括CKD患者在内的许多患者中，血清OPG水平升高与心血管不良结局之间存在明显关联[17,21,24,26]。一项对普通人群进行的长达12年的随访队列研究发现，血清OPG浓度与未来发生心肌梗死、缺血性心脏病、缺血性脑卒中的风险和全因死亡率独立相关[26]。在心血管疾病的发展过程中，内皮细胞损伤引起的的血管内皮功能障碍是血管疾病发生、发展的基础，而OPG与血管内皮细胞存活、凋亡和炎症反应的调节有关[27]。Yilmaz等[17]对291例非透析各期CKD患者进行了为期近4年的随访研究中，发现血清OPG水平与FMD(血流介导的血管扩张功能，是评估血管内皮功能的标准非侵入性检查)显著相关，是致死性和非致死性CVE的独立危险因子。而且在评估CKD患者心血管风险的危险因素中加入OPG后可进一步提高预测CVE的准确性。Nascimento等[21]研究也证实在高龄CKD患者中，血清OPG水平与动脉内-中膜厚度(IMT)呈正相关，可评估动脉粥样硬化的严重程度，这可能与高水平的OPG可上调内皮细胞对TNF-α的敏感性导致单核细胞迁移到血管内膜有关[21]。另外，许多证据表明，OPG是骨-血管轴的重要纽带，与血管钙化密切相关。Morena等[28]研究发现，在血管钙化危险因素中，血清OPG水平是评估冠状动脉钙化的最强预测因子，OPG>7.577 pg/L的值可预测CKD患者冠状动脉钙化的存在。Scialla等[19]发现CKD患者OPG水平与脉搏波速度之间有很强的关联性，血清OPG水平最高的CKD患者的主动脉脉搏波速度(PWV)比最低水平的患者高10%，与Lee等[29]的实验结果相似。说明血清OPG水平与动脉僵硬度密切相关，可能是预测血管僵硬度的临床生物标记物，有助于评估CKD患者血管钙化事件的风险。因此，OPG水平与CKD患者的死亡率相关，主要是因为增加了CVE风险。血清OPG相关的高CVE风险率可能是因为OPG不足以抑制RANKL升高的活性而代偿性增高的结果，以对抗血管损伤、动脉粥样硬化及血管钙化，也可能OPG水平升高是血管损伤的一种危险因素，确切的机制仍需大量研究证实。

2.3OPG与血液透析

血管狭窄引起的血管通路障碍是血液透析(HD)患者的主要并发症,也是HD人群发病和住院的主要原因之一[30]。有研究发现，血清OPG水平在存在动静脉内瘘(AVF)狭窄的HD患者中明显升高，逐步线性回归分析结果亦表明血清OPG水平是HD患者AVF狭窄程度的重要预测因子[31]。同时，对于CKD患者预后，较高的血清OPG水平是HD患者新发心血管事件的独立预测因子，与心血管死亡及全因死亡率呈正相关，是预测HD患者死亡率的独立危险因素[29,32]。

2.4OPG与肾移植

血清OPG水平与肾功能呈负相关，随着肾移植术后肾功能的改善而逐渐下降[33]。研究发现，肾移植受者的血清OPG水平与其预后密切相关。Ueland等[27]对172例肾移植患者随访研究发现，血清OPG水平最高的患者组心血管事件死亡率比最低水平的患者组高8倍，全因死亡率则高6倍，认为早期测量移植后血清OPG水平是一种非常重要的独立预测因素，可以预测肾移植受者未来(7-9年)的心血管死亡率或全因死亡率。同时，血清OPG水平亦与移植后移植肾失功及移植肾功能密切相关[34]。亦有研究结果得出，肾移植受体的血清OPG水平与其外周动脉疾病(PAD)发病率呈正相关，当OPG>7.117 pg/L时可高度预测PAD的存在[35]。对于OPG与移植肾预后的关系，还需要更多的临床及实验数据支持。

3 结语

OPG作为连接骨-血管轴的桥梁，与CKD患者矿物质和骨代谢紊乱、心血管事件、AVF狭窄、肾移植预后等密切相关，监测血清OPG水平可以早期发现CKD患者CKD-MBD的存在，提高预测CVE的准确性以及评估肾移植预后。但OPG在骨-血管轴发病机制中的作用尚不完全清楚，目前仍需要更多的临床试验研究及数据为OPG用于肾脏疾病的诊断和防治提供理论支持。