基因多态性指导非瓣膜性房颤抗凝药物应用的研究进展

，，

房颤是临床上最常见的快速心律失常，致残率、致死率高，随着我国进入人口老龄化阶段，非瓣膜性房颤已成为心血管病中最常见的疾病之一[1]。房颤易发生血栓栓塞尤其是脑动脉栓塞和外周动脉栓塞。持续性房颤病人恢复窦性心律后其左心房机械功能的恢复至少需要4周，在复律后早期仍有形成左心房附壁血栓和引起栓塞的风险。因此，房颤病人为预防脑卒中，抗凝剂的应用是最重要的治疗方案。如今传统抗凝剂、新型口服抗凝剂等常规剂量的应用仍面临着出血与栓塞的问题。为了实现个体化治疗，减少出血风险，更多的研究者青睐于对基因多态性的研究，本研究主要针对此方面做一综述。

1 达比加群酯与基因多态性个体化应用

达比加群酯是一种新型非肽类直接凝血酶原抑制剂[2]，主要用于预防非瓣膜性房颤病人血栓性疾病。Paré等[3]在RE-LY实验室中，选取2 944例长期接受抗凝治疗受试者，对其进行了全基因组关联分析(genome-wide association，GWAS)。研究显示，血液中达比加群酯活性代谢物浓度差异性很大，为探究其差异性是否与遗传性相关，选取1 490例受试者进行全基因组关联分析。研究提示，达比加群峰谷浓度与肝羧酸酯酶1(carboxylesterase 1，CES1)基因单核苷酸多态性 rs2244613相关，ABCB1基因SNP rs4148738和 CES1 基因SNP rs8192935 与峰值浓度相关。在受试者中，CES1基因SNP rs2244613 的每一个次要等位基因与较低的谷浓度相关(每个等位基因降低15%)，也有减少大出血风险趋势，但差异无统计学意义。次要等位基因携带者服用达比加群治疗要比华法林治疗出血风险小，而对于非次要等位基因携带者两药出血风险无差异。SNP rs4148738和 rs8192935 与出血或缺血事件均无关。研究结果提示，携带 CES1 rs2244613 次要等位基因的病人可缩短达比加群活性代谢物的作用时间，从而减少出血风险。也就是说常规基因分型有助于临床进一步权衡达比加群剂量，从而实现个体化治疗，进而在药物安全性和有效性达到平衡[4]。

2 达比加群酯的临床应用与注意事项

达比加群酯的主要优点表现在使用过程中无须为防止出现严重并发症而进行反复的凝血功能检查，提高了病人的服药依从性。有研究显示，口服低剂量的达比加群酯(110 mg，每日2次)在有效性、安全性方面不亚于华法林，并且可以降低大出血的发生率和脑卒中患病率。

注意事项：①慢性肾功能不全者慎用，由于达比加群主要在肾脏清除，因此，肾功能不良者，特别是肌酐清除率<30 mL/min时，会减慢药物清除速度而使血浆中达比加群浓度升高。另外，研究表明P-糖蛋白抑制剂，如酮康唑、胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁可增加血浆中达比加群酯活性代谢物的浓度，也可能增加达比加群酯的血浆浓度[5]。②缺少拮抗剂，由于达比加群酯主要作用于凝血级联反应的最终阶段，因此，一旦发生高达比加群酯血浆浓度所致的大出血时，Ⅶa因子或新鲜冰冻血浆的输注并不能成为有效的治疗措施[6]。所以，对于肾功能较差或存在药物相互作用时，更要利用凝血指标密切监测达比加群酯的药效，防止出现严重出血等不良后果。③Reilly等[7]研究表明，达比加群酯血药浓度与肾功能、年龄、体重、性别有关，而与种族、地理环境、抗血小板药物使用无关。

3 基因多态性与华法林个体化使用

有研究发现影响华法林药效和剂量的因素众多。其中基因遗传相关的个体差异是最为固定和明确的，主要有CYP2C9、VKORC1、CYP4F2基因，其中最具代表性的为CYP2C9 和VKORC1基因[8]，近年来对CYP4F2基因研究也逐渐增多。CYP2C9、VKORC1这两种基因的突变型是由于华法林代谢酶损伤引起的，导致在抗凝治疗中应用小剂量华法林即可[9]。现已证实，CYP2C9的基因多态性是影响华法林治疗剂量个体差异最主要的遗传因素，CYP2C9最常见的两个突变型是CYP2C9＊2变异、CYP2C9＊3变异，在初次口服华法林的病人中，如携带CYP2C9＊2、CYP2C9＊3基因则在治疗初期易发生国际标准化比值(INR)超过治疗窗，尤其携带CYP2C9＊3变异更为明显。近年来，戴大鹏等[10]的研究发现一种全新的突变类型1400T>C被命名为新的等位基因CYP2C9＊60，该突变为一种典型的缺陷等位基因，1400>C突变可降低CYP2C9的体外酶活性，提示携带此突变型的病人在使用经CYP2C9代谢药物时，药物代谢速度会明显减慢，容易造成体内药物蓄积，发生潜在的药物不良反应。

自2004年Rost等[11]首次报道VKORC1基因以来，多项研究证实华法林的敏感性和抵抗性受VKORC1基因单核苷酸多态性的直接影响。Yuan等[12]证明VKORC1启动子的基因多态性—1639G>A是华法林应用于不同种族和个体差异之间的主要因素；Rieder等[13]研究VKORC1基因的单位体与华法林维持量的关系，低剂量组在亚裔美国人中常见，而高剂量组在非洲裔美国人中常见。

Zhu等[14]研究发现CYP2C9和VKORC1基因，年龄、性别和体质因素可以解释50.4%～64.1%的应用华法林时的个体用药差异。Yin等[15]研究显示VKORC1和CYP2C9多态性可以解释约55%的华法林个体用药差异。VKORC1基因多态性的作用是CYP2C9的3倍。CYP4F2基因和CYP2C9基因可解释38%的华法林个体用药差异，CYP4F2 rs2108622基因多态性可解释约11%的华法林个体用药差异。因此，检测CYP2C9、VKORC1和CYP4F2 rs2108622基因对合理应用华法林有重要指导作用。

4 应用华法林抗凝注意事项

在应用华法林长期抗凝治疗期间，应进行相应的基因检测，尤其是CYP2C9基因型、VKORC1基因型和CYP4F2基因型。也应常规监测INR值，及时采取相应的措施，从而使华法林用药更合理、更安全有效。

5 小 结

随着外显子及全基因组测序技术的应用，一些新的基因和突变位点将会被确认[16]，使新型口服抗凝剂(NOACs)和华法林用药更为合理，安全性更好。但NOACs具有不用反复检测凝血，有效性不低于华法林，血浆半衰期短，病人依从性好等优点，使其成为继华法林之后预防房颤病人血栓栓塞的另一种替代方法，使病人真正受益。