阿托伐他汀联合银杏叶片对颈动脉粥样硬化病人IMT、氧化应激、血脂的影响

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颈动脉粥样硬化是临床上导致急性心脑血管事件出现的高危因素之一，是一种以动脉壁脂质蓄积为特征，伴有各种类型的细胞吸附、参与活化的复杂病变过程。其中，血脂异常被认为是最主要的发病因素之一[1]。颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)增厚是颈动脉粥样硬化的早期特征，其进展程度与速度能预示着动脉粥样硬化及相关心血管事件的发生[2]，并可以作为评价药物疗效的指标。近年来研究发现，氧化应激(oxidative stress，OS)在颈动脉粥样硬化中扮演重要角色[3]。氧化应激是指在外源和内源性损害因素的作用下，人体氧化与抗氧化防御系统间失去平衡，导致氧自由基产生过多和清除减少，活性氧(reactive oxygen species，ROS)在体内蓄积而引起组织细胞损伤。本研究主要探讨阿托伐他汀联合银杏叶片对颈动脉硬化病人血脂、氧化应激及颈动脉内膜中层厚度的影响，以期为颈动脉硬化治疗提供新的作用靶点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月—2017年1月南京市鼓楼区阅江楼社区卫生服务中心收治的颈动脉硬化病人92例，其中男43例，女49例，年龄49岁～72岁(60.23岁±3.45岁)。IMT>1.0 mm或合并斑块诊断为颈动脉硬化[4]。排除标准：对他汀类药物及银杏叶片过敏者；恶性肿瘤，感染，脑血管病变，血液病，甲状腺功能减退，脏器功能不全等可能影响机体氧化应激、脂代谢者。所有病人1个月内未服用维生素C、维生素E及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等抗氧化药物。将颈动脉硬化病人随机分为联合治疗组(48例)与阿托伐他汀组(44例)。两组病人在性别、年龄、体重指数、腰围、血压、血脂、血糖、吸烟等方面比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 给药方法 所有糖尿病、高血压病人在治疗前常规给予降糖、降压等治疗，使血糖、血压达标。阿托伐他汀组予以阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，商品名：立普妥)每次20 mg，每日1次；联合治疗组给予阿托伐他汀每次20 mg，每日1次，同时加服银杏叶片(浙江康恩贝制药股份有限公司，商品名：天保宁)每次2片，每日3次。两组疗程均为8个月。

1.3 观察指标 采集病人空腹静脉血，测定三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。并分离血清于-80 ℃冰箱保存，检测氧化应激标志物丙二醛(maleicdialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)，MDA、SOD试剂盒购自南京建成生物工程研究所，按照说明书进行操作。IMT测量使用彩色多普勒超声诊断仪，周围血管探头频率为5 Hz～15 Hz，测定病人治疗前后双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处以及颈内动脉起始2 cm处 IMT，每个部位测量3次取平均值。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血脂水平比较 治疗前两组血脂水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后血脂较治疗前均有明显改善(P<0.05)；与阿托伐他汀组比较，联合治疗组TC、LDL-C降低更明显，差异有统计学意义(P<0.05)；而TG、HDL-C两组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后血脂变化(±s) mmol/L

2.2 两组治疗前后MDA、SOD比较 治疗前两组MDA、SOD水平差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后MDA均明显降低(P<0.05)，SOD较治疗前明显升高(P<0.05)；联合治疗组治疗后MDA、SOD水平与阿托伐他汀组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后MDA、SOD变化(±s)

2.3 两组治疗前后IMT变化 两组治疗前IMT水平差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后IMT较治疗前明显下降(P<0.05)，且联合治疗组显著低于阿托伐他汀组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后IMT变化(±s) mm

2.4 不良反应 两组病人治疗期间均无明显不良反应发生。

3 讨 论

动脉硬化是严重影响动脉结构和功能的一组疾病，常见病理变化为内膜增厚和粥样物质斑块的形成。颈动脉粥样硬化是全身动脉粥样硬化的早期评价和预测指标[5]。脂代谢紊乱是颈动脉粥样硬化的关键因素，氧化的LDL-C是损害血管和造成动脉斑块的主要血脂成分，它同时损害血管内皮细胞和平滑肌细胞，发生一系列病理变化形成动脉粥样硬化病变。另一方面，氧化应激在动脉粥样硬化的病理生理过程中也起着重要作用，氧化应激产生的各种ROS对血管内皮具有细胞毒性作用，导致血管内皮细胞功能障碍和血管平滑肌细胞增生[6]。本研究应用阿托伐他汀联合银杏叶片治疗颈动脉硬化病人，并观察其血清氧化应激标志物MDA、SOD的变化，以初步探讨颈动脉硬化与氧化应激间的关系。MDA是脂质过氧化反应中重要的中间产物，可间接反映机体受自由基损伤的程度，而SOD则可反映机体的抗氧化能力。本研究发现，阿托伐他汀联合银杏叶片能够改善血脂水平，有效降低IMT及氧化应激水平，提高机体的抗氧化能力，治疗颈动脉硬化效果明显。

他汀类药物是目前被循证医学证实的具有抗动脉粥样硬化作用的药物[7]。阿托伐他汀作为目前临床上广泛使用的他汀类药物，多项研究表明，阿托伐他汀具有调脂之外的多效作用，如抗氧化应激、抗炎、抗动脉粥样硬化、改善内皮功能、稳定斑块等[8-9]。一方面，阿托伐他汀可以阻断氧化应激的级联放大效应，减轻蛋白质、核酸和脂质的过氧化和炎症反应，减少分子水平和细胞水平的损害。另一方面，长期使用阿托伐他汀可抑制巨噬细胞的活化和血管内膜的新生，减少炎症介质及炎性细胞因子，减少氧化性低密度脂蛋白(ox-LDL)的产生，减轻ox-LDL的致动脉粥样硬化作用，从而发挥血管保护作用。

银杏叶片主要含有黄酮醇苷、萜类内酯及氨基酸等多种元素，具有扩血管、改善微循环作用。有研究表明，银杏叶片可通过抑制细胞膜脂质过氧化及清除自由基等作用来改善血管内皮功能[10]。本研究结果发现联合银杏叶片治疗能进一步降低氧化应激、提高机体抗氧化能力。并且，该药物能够抑制血小板活化因子所致血小板聚集、改善血液流变学指标、降低血液黏度及改善循环障碍等药理作用[11]。此外，已有的研究发现，银杏叶提取物还具有改善血脂的作用[12]。何星垚等[13]研究指出，银杏叶提取物主要通过作用于胆固醇合成代谢途径的关键酶：3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶、HMG-CoA、焦磷酸合成酶等和胆汁酸受体，从而抑制胆固醇的合成与吸收。本研究结果显示：与阿托伐他汀组比较，联合治疗组血脂改善更明显，且以降低TC、LDL-C为主，与以上研究结果一致。由于银杏叶提取物具有抗氧化应激、改善血脂及抑制血小板聚集等作用，因此，其可能在抗动脉硬化中发挥重要作用。本研究应用银杏叶片联合阿托伐他汀治疗颈动脉硬化病人，结果显示，银杏叶片联合阿托伐他汀在缩小颈动脉硬化IMT，降低TC、LDL-C、MDA水平和提高SOD水平方面均优于单用阿托伐他汀，说明银杏叶片可以有效增强阿托伐他汀的缩小颈动脉斑块作用，其机制可能与其协同他汀进一步改善血脂和氧化应激等有关。

总之，本研究结果显示，阿托伐他汀联合银杏叶片可以改善颈动脉硬化病人的氧化应激，降低血脂水平和缩小颈动脉斑块。