心脏机械瓣膜置换术后抗凝强度的研究现状与发展趋势

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心脏机械瓣膜置换术后需终生抗凝治疗，但抗凝强度过低或过高会导致血栓形成或出血等并发症，是心脏机械瓣膜置换术后常见的危及生命的并发症[1]。目前心脏机械瓣膜置换术后长期口服的抗凝药物选择单一。经查阅国内外文献发现，心脏机械瓣膜置换术后病人长期口服抗凝药物均为华法林。在美国，华法林是唯一用于心脏机械瓣膜置换术后病人抗凝的口服药物[2]。

华法林属于香豆素类抗凝剂，化学结构与维生素K相似，具有拮抗维生素K的作用，抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成，从而发挥抗凝作用。华法林的治疗窗窄，治疗剂量与中毒剂量接近，且口服华法林的抗凝效果受多种因素影响，包括维生素K及富含维生素K的食物、与其有相互作用的药物、肝功能以及遗传因素等，故必须长期监测抗凝强度。以往华法林抗凝强度主要依靠凝血酶原时间(prothrombin time，PT)及凝血酶原时间比值(prothrombin time ratio，PTR)进行监测，但结果受不同凝血激酶试剂活性的影响。为解决这一问题，世界卫生组织(WHO)1982年建议采用国际标准化比值(international normalized ratio，INR)监测抗凝强度。应用INR将确保在各国间以及各单位间测得的结果具有可比性，使心脏机械瓣膜置换术后的抗凝强度更容易得到精确的控制。1985年，WHO规定统一使用INR作为抗凝强度的监测指标。我国1996年开始采用INR监测心脏机械瓣膜置换术后抗凝强度。目前国内外对于心脏机械瓣膜置换术后病人抗凝强度的监测普遍采用INR。

1 抗凝强度的研究现状

美国胸外科协会(American Association for Thoracic Surgery，AATS)、美国胸科医师学(American College of Chest Physicians，ACCP)和欧洲心胸外科协会(European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS)在2008年推荐的指南中提出心脏机械瓣膜置换术后抗凝强度的INR范围应控制在2.5～3.5[3]。21世纪美国心脏病学院、美国心脏协会在指南中对心脏机械瓣膜置换术后抗凝强度的推荐标准为INR 2.0～3.0[4-5]。荷兰血栓研究中心推荐心脏机械瓣膜置换术后抗凝强度标准为INR 3.2～5.3。在亚洲，只有极少数国家制定了自己的抗凝强度标准，大部分国家采用美国或欧洲国家的抗凝强度标准。由于我国采用INR监测心脏机械瓣膜置换术后的抗凝强度较晚，且没有更多基于INR的大宗抗凝治疗的研究报道，所以无法提出适合我国病人的心脏机械瓣膜置换术后抗凝强度标准。

近年来，不少学者针对国人心脏机械瓣膜置换术后的抗凝强度做了相关研究。但各研究结果所推荐使用的抗凝强度存在较大差别。如：孙晓刚等[6]认为，国人接受St.Jude机械瓣置换术后将口服华法林的抗凝强度标准调整INR为 2.0～2.5，不仅可以有效地预防血栓形成及栓塞，而且可以明显降低术后抗凝相关出血性并发症的发生率。孟旭等[7]研究认为，我国心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗的强度应控制INR在1.3～2.3，其中主动脉瓣置换术后(aortic valve replacement，AVR)抗凝强度INR 为1.3～1.8；二尖瓣置换术后(mitral valve replacement，MVR)及双瓣置换术后(double valve replacement，DVR)抗凝强度INR为1.8～2.3。而李保军等[8]提出的抗凝强度INR维持在2.0～3.0。

我国地域辽阔，不同地区的自然气候，人民生活习惯、饮食习惯差别较大，这些因素对华法林的作用会产生影响，从而影响心脏机械瓣膜置换术后的抗凝治疗。因此，我国不同地区心脏机械瓣膜置换术后病人所采用的抗凝强度也各不相同。有关研究显示，西安地区心脏机械瓣膜置换术后INR最佳范围为1.3～2.5，西宁地区心脏机械瓣膜置换术后病人单纯使用华法林抗凝治疗，INR应维持在1.3～2.2，四川和重庆地区关于心脏机械瓣膜置换术后抗凝强度的研究建议将INR 1.5～2.0进行适当的上调[9-13]。我国南方地区心脏机械瓣膜置换术后抗凝强度控制在INR 1.6～2.5较安全。而西北地区风湿性心脏瓣膜病病人机械瓣膜置换术后行低强度抗凝是可行的，术后INR控制于1.3～1.7是安全的。

心脏机械瓣膜置换的瓣位不同所需要抗凝强度亦不同，主动脉瓣置换术抗凝强度相对较低，而二尖瓣置换术或双瓣置换术抗凝强度相对较高，这与机械瓣所在位置的血流速度有关[14]。欧美多中心、大样本、前瞻性临床研究结果表明，主动脉瓣置换术、二尖瓣置换术、双瓣置换术后抗凝的INR范围分别为2.0～3.5，2.0～3.5，2.5～4.0。其远期随访结果证实病人抗凝相关出血并发症发生率明显降低，而血栓形成及栓塞率亦有所降低[15-16]。欧洲心脏学会指出，抗凝治疗强度与心脏机械瓣膜置换的瓣位有关，对于第2代机械瓣膜，二尖瓣置换术后抗凝治疗INR为3.0～3.5，主动脉瓣置换术后抗凝治疗INR为2.5～3.0[17]。日本Kanaoka等[18]提出二尖瓣置换术后INR为1.8～2.0，主动脉瓣置换术后INR为1.6～1.8的抗凝标准，即可维持术后出血及血栓发生率于较低范围。而Cannegieter等[19]提出，二尖瓣置换术后抗凝治疗应将INR控制在3.0～3.9，主动脉瓣置换术后应将INR控制在2.0～2.9，而双瓣置换术后则应将INR维持在3.0～3.9。

2 抗凝强度研究的发展趋势

有关报道显示，美国在1992年以前应用的抗凝强度标准为INR 3.0～4.5，但1992年之后因大量的出血事件而改为INR 2.5～3.5[20]。欧洲针对第1代心脏机械瓣膜的抗凝强度标准为INR 3.0～4.5，而第2代双叶机械瓣的抗凝强度标准为INR 2.5～3.0[19，21]。德国的抗凝强度标准更低，为INR 1.75～2.75[22]。有研究表明，心脏机械瓣膜置换术后抗凝相关出血的危险性随抗凝强度增高而明显增高，而低强度抗凝治疗期间血栓栓塞发生率无明显增加，据此提出低强度抗凝治疗[23]。2001年美国胸科医师学会[14]建议心脏机械瓣膜置换术后病人宜采用较低强度抗凝，对于主动脉瓣置换术后病人INR为2.0～3.0即可，对于二尖瓣置换术后病人INR为2.5～3.5即可。日本Katircioglu等[24]对50岁以上病人采取INR值为1.4±0.9的低强度抗凝也证实是安全有效的。

20世纪90年代以来，我国许多单位对于心脏机械瓣膜置换术后低强度抗凝治疗进行了研究，但其低强度抗凝标准繁多，至少有17种[25]。如张小飞等[26]认为，心脏机械瓣膜置换术后，华法林抗凝治疗维持 INR 在 1.5～2.0 之间是安全有效的，既不增加出血的风险，又有效控制血栓形成。马俊珩等[27]研究认为，心脏机械瓣膜置换术后口服华法林抗凝，维持INR在 1.5～2.0即可有效降低血栓或出血的发生率。刘状等[28]通过对安徽地区汉族人心脏机械瓣膜置换术后华法林低强度抗凝疗效的观察，认为安徽省机械瓣膜置换术后病人INR 控制在 1.8～2.2 是合适的。董力等[29]通过多中心、前瞻性、队列研究随访了11家医院20 519例心脏机械瓣膜置换术后病人，探讨适合中国人的抗凝治疗强度，结果表明我国心脏瓣膜置换术后病人采用低强度抗凝治疗(INR 1.5～2.5)可以显著降低抗凝总并发症及严重出血并发症的发生率，而栓塞率无明显变化。

随着机械瓣膜制作材料和制作工艺的不断改进，人工心脏瓣膜的致血栓性已明显下降，国内外对心脏机械瓣膜的抗凝要求也趋于低强度抗凝[30-31]。但低强度抗凝标准没有经过大规模临床资料的检验，是否能够减少与抗凝有关出血的发生，同时达到预防血栓形成的目的，有待于更多的临床实践和观察。因此，国内外对于低强度抗凝标准仍无定论。

目前，国内外文献报道的血栓形成及血栓栓塞的关键因素：血液与机械瓣膜表面材料的相互作用；非生理性血流动力学特性；不适当的抗凝强度[32-33]。前两种因素依赖于机械瓣膜制造材料及制造工艺的改进，因此，在临床工作中抗凝强度的监测与调控对预防血栓形成及血栓栓塞起着至关重要的作用[34]。尽管经过近年来的研究，抗凝强度标准不断改进，减少了心脏机械瓣膜置换术后的并发症，但机械瓣膜血栓形成、血栓栓塞及与抗凝有关的出血仍然是心脏机械瓣置换术后最主要、最常见、最严重的并发症[35]。因此，进一步完善我国心脏机械瓣膜置换术后抗凝强度标准，对于心脏机械瓣膜置换病人的生活质量、生存时间有重要意义，这有赖于更多学者的进一步研究。