胰高血糖素样肽-2对摄食行为和物质代谢的影响

，，Anne Folta Fish，

胰高血糖素样肽-2(glucagon-likepeptide-2， GLP-2)是胰高血糖素原基因转录、翻译后处理加工的33个氨基酸的多肽，是美国Lilly实验室在克隆胰高血糖素原基因(PG)时发现并命名的。与以往的多肽类生长因子不同的是，GLP-2的作用具有肠道特异性，对胃肠道起营养作用，由此GLP-2开始被重视和研究。同时，GLP-2也调节肠道葡萄糖运输、改善餐后血糖，促进脂肪吸收，抑制食物摄取和胃酸分泌及排空，以发挥其对能量平衡及物质代谢的调节作用。本研究概述GLP-2对摄食行为和物质代谢的影响，旨在加强对GLP-2的全面认识。

1 GLP-2通过GLP-2受体发挥生物学作用

1.1 GLP-2R在肠道和中枢神经系统的表达 GLP-2R是由550个氨基酸组成的G蛋白耦联受体超家族成员之一，主要分布于肠道及中枢神经系统。细胞定位研究提示GLP-2R多在肠道表达，包括肠内分泌细胞、肠神经元、肠上皮下肌成纤维细胞；在中枢神经系统则包括海马、下丘脑、孤束核、臂旁核等[1-3]。使用荧光原位杂交和免疫组织化学技术[4]，进一步证实啮齿动物GLP-2RmRNA和蛋白表达部位位于下丘脑 [下丘脑背内侧核(DMH)和弧]、海马体和脑干(DMV和PBN)[5-7]。Shi等[8]研究了GLP-2RmRNA和蛋白质在阿黑皮素(POMC)神经元表达，POMC位于下丘脑的弓状核，是一种重要的调节食欲的神经元[9]。这些研究表明GLP-2主要通过肠道和中枢神经系统GLP-2R的表达发挥生理作用。

1.2 GLP-2R激活大脑细胞内信号通路 GLP-2通过激活GLP-2R细胞上的磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)和蛋白激酶A(PKA)信号通路发挥生理学作用[10-11]。下丘脑神经元PI3K-Akt-FoxO1信号通路在控制能量平衡和葡萄糖稳态方面起着至关重要的作用[12]。Hill 等[13]指出POMC神经元PI3K活动增加有利于改善胰岛素敏感性，而减少PI3K活动则会损害肝脏葡萄糖(HGP)产生。PI3K信号诱导瘦素和胰岛素激活瞬时受体电位通道(TRPC)和KATP通道，导致POMC神经元去极化和超极化，从而抑制食物摄入量和葡萄糖产生。GLP-2激活胞内信号通路即是GLP-2R激活POMC神经元的兴奋性需要依赖PI3K信号通路。Helliwell等[14]认为PI3K途径涉及葡萄糖转运蛋白2和葡萄糖转运蛋白5(GLUT5)内在活性的改变。葡萄糖转运蛋白是细胞膜上的跨膜糖蛋白，介导细胞内外的葡萄糖以易化扩散的方式相互转运，从而调控血糖水平。GLUT5是一种果糖转运体，但也可以转运葡萄糖，可能是食物中果糖摄入的主要途径。Bartholome 等[15]认为，GLP-2增加钠葡萄糖共转运载体1(SGLT-1)和葡萄糖转运蛋白-2(GLUT-2)的mRNA 表达从而增强新生仔猪对葡萄糖的吸收。SGLT-1是主动运输的载体，在饥饿状态下通过消耗Na+浓度梯度积累的能量，将葡萄糖主动运输到细胞中。海马神经元Ca2+流入是一个重要的葡萄糖吸收的调制器，通过Ca2+/钙调蛋白使GLUT4易位到质膜，可以促进3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取[16]。

PKA是细胞内经典信号转导途径之一，当胞外信号如激素、神经递质等与细胞膜上的G蛋白偶联受体结合后，激活腺苷酸环化酶(AC)，催化ATP水解生成环磷酸腺苷(cAMP)，环磷酸腺苷cAMP进一步激活PKA，PKA活化后释放出催化亚基进入细胞核，进而使多种靶蛋白磷酸化，如离子通道等，并调节其活性。GLP-2R是G蛋白耦联受体超家族成员之一，这表明GLP-2与GLP-2R结合后通过PKA信号通路调节多种靶蛋白的活性。Cota等[17-18]研究表明哺乳动物下丘脑雷帕霉素靶蛋白(mTOR)具有调控采食量的作用。因此，这些研究说明PKA诱导中枢神经系统GLP-2R的表达从而发挥抑制摄食、调节葡萄糖代谢等多种生物学作用。

因此，GLP-2调节葡萄糖吸收不仅涉及PI3K和PKA，也与改变葡萄糖转运蛋白活性、增加SGLT-1的mRNA表达、加强激活Ⅰ型Ca2+通道相关[7]。

2 GLP-2抑制食物摄取

啮齿动物脑室内GLP-2会引起广泛的行动，包括抑制食物摄取，保护细胞生存，减少肠道蠕动，降低血压[5]。下丘脑和脑干被视作调节机体能量平衡的重要部位，脑-肠轴起到了至关重要的作用。下丘脑调节食欲核团主要分布在弓状核、室旁核、外侧下丘脑、腹内侧核等。弓状核存在一种重要的食欲调节神经元，该神经元表达POMC。黑皮质素4受体(MC4R)是下丘脑腹内侧核分泌的一种肽类物质，是G蛋白耦联受体超家族的成员之一，通过与促黑素细胞激素结合，发挥中枢神经体重调节功能，表现为抑制摄食等，从而减少体脂，降低体重，这表明GLP-2主要通过中枢神经系统控制采食。胃肠道内分泌细胞受到肠腔内理化因素刺激后释放相应胃肠激素，这些激素可直接通过下丘脑正中隆起和脑干最后区存在的不完整的血脑屏障，作用于中枢神经系统，或通过迷走神经通路间接发挥作用。下丘脑及脑干收到来源于外周神经性或内分泌信号后进行整合，从而调节摄食行为。Palvi等[3]发现GLP-2 以蛋白激酶依赖方式，直接调节食欲相关的神经肽神经降压素和胃饥饿素基因转录表达。Matthias研究数据显示，GLP-2诱导抑制胃饥饿素的分泌，饥饿激素分泌的减少将意味着GLP-2作为一个内生的饱腹感信号[19-20]，但生理或药理剂量的GLP-2对食欲和能量摄入并没有效果[21-22]。中央GLP-2R可能是一个潜在的药理干预的目标调节神经肽，从而参与食欲调节。刘旭等[23]研究表明，GLP-2能强烈抑制胃的分泌和运动，这是GLP-2与L 细胞分泌的其他肽类共同作用的效果，这提示GLP-2可能与这些肽类一起参与了“回肠抑制”现象。Morten等[24]证实 GLP-2能抑制假饲引起的人体内的胃酸分泌，假饲引起胃酸分泌增加约5倍，灌注GLP-2组与灌注生理盐水组相比胃酸的分泌降低了65%，说明GLP-2是人胃酸分泌强有力的抑制因子，这也可能是GLP-2抑制食物摄取的原因。Mersebach等[25]将垂体前叶功能低下肥胖和精瘦病人与健康对照组空腹 GLP-2的水平进行对比，结果显示垂体前叶功能低下病人和健康病人、肥胖和精瘦病人空腹GLP-2、GLP-1水平差异有统计学意义，GLP-2以营养素依赖性方式与GLP-1同时餐后分泌，通过抑制中枢交感神经抑制胃的能动性和排空从而抑制食物摄取[26]。

当GLP-2由皮下或静脉注射时，则没有抑制食物摄取或胃排空，且对心率、血压无明显影响[5]，也即不能产生通过脑室注射及胃灌注GLP-2所产生的类似效应，提示摄食行为主要是由脑室调控。GLP-2控制食物摄取、减缓胃排空，饱腹时间延长，有助于改善肥胖状态。

3 GLP-2影响物质代谢

3.1 GLP-2调节葡萄糖代谢 尚婧晔等[27]指出GLP-2 可能是肠道菌群调控2 型糖尿病(T2DM)的重要途径。肠道菌群结构紊乱可引发一系列生理性问题：如机体免疫力下降、慢性炎症反应、能量失衡等，进而出现肥胖、胰岛素抵抗等代谢失调，最终导致T2DM的产生。而GLP-2 作为一种肠道生长因子，对肠上皮具有的特异性营养作用，可以为肠道菌群提供更好的肠道内环境，恢复肠道微生态平衡。同时，GLP-2 还可以修护受损的肠道黏膜，降低肠道的通透性，抑制内毒素进入血液，这说明GLP-2有利于维持肠道菌群的内环境稳态从而间接影响T2DM的发生。对病态肥胖的T2DM病人施行袖状胃切除术和胃旁路术后，改善病情，GLP-2水平较术前升高。进行多元线性回归分析后，发现GLP-2的水平与糖化血红蛋白(HbAlc)独立相关，一定程度上也提示GLP-2与T2DM之间有一定关联性。Shi等[8]对WT小鼠静脉输注GLP-2 3 h～4 h后检测葡萄糖输注率(GIR)增加，GIR是用于评估胰岛β细胞分泌功能及外周组织胰岛素敏感性的指标，表明小鼠全身胰岛素敏感性增强。现在国内关于GLP-2影响血糖代谢和药物治疗糖尿病的报道很少，并且国外对于GLP-2的糖代谢的生理作用主要基于动物实验，需要进一步探究思考[28]。

3.2 GLP-2促进血脂吸收 Hsiehd等[29]研究发现，小鼠口服橄榄油后，体内GLP-2分泌增多，富含三酰甘油的脂蛋白(TRL)和胆固醇数量各增加3倍，TRL包括极低密度脂蛋白、乳糜微粒及载脂蛋白残粒，快速蛋白液色谱分析表明GLP-2刺激了这些物质的分泌。Pavlic等[30-32]研究结果显示，载脂蛋白B48(apoB48)的肠生产过剩，导致糖尿病血脂异常，并增加了胰岛素抵抗状态下的心血管风险，对内分泌信号也是极度敏感的，如胰岛素、GLP-1、GLP-2，研究表明GLP-2会促进餐后apoB48的产生，是肠上皮细胞脂肪吸收和乳糜微粒输出的内分泌刺激器。Fischer等[33]在调节链脲佐菌素干预的肠增长过程中，GLP-2水平提高，诱导糖尿病大鼠模型表现出过度的餐后脂血症。Geloneze等[34]报道了肥胖病人GLP-2分泌增加肠道脂肪的吸收和脂蛋白生产从而增加糖尿病的发生风险。有研究者提出了相关假设：GLP-2具有促肠生长活性效应[35]，诱导增加营养的吸收，特别是肠道脂肪的吸收，这导致啮齿动物和人类餐后循环三酰甘油和游离脂肪酸的增加[32]，脂肪酸是导致骨骼肌和肝脏胰岛素抵抗的关键因素，而胰岛素抵抗是T2DM发生和发展的重要始动因子之一。因此，GLP-2可能会间接促使糖尿病的发生。但是该研究没有测定脂肪酸和胰高血糖素，并没有评估肠吸收和组织学情况，而且此研究的纳入对象主要是肥胖病人，肥胖者的脂肪组织可分泌多种炎性分子，释放大量饱和游离脂肪酸(FFAs)，这些因素直接或间接激活一系列炎性信号通路，导致慢性低度系统炎性。炎性信号中的丝氨酸激酶被活化后可使胰岛素信号级联中的 IRS-1 发生丝氨酸磷酸化或表达水平降低，或通过上调 PTP1B 的活性直接降低 IRS-1 的酪氨酸磷酸化，从而削弱胰岛素受体信号，引发胰岛素抵抗[36]。因此，GLP-2分泌与IR的相关性以及是否会导致T2DM的发生需要进一步证实。Guan等[37-38]研究涉及GLP-2对血脂代谢的作用机制，GLP-2可能间接地通过刺激肠系膜血液流动增加乳糜微粒和游离脂肪酸的输送，从而诱导apoB48分泌，这一过程需要依赖一氧化氮机制。GLP-2联合使用一氧化氮合酶抑制剂硝基精氨酸甲酯(L-NAME)治疗小鼠，研究结果发现L-NAME减少了GLP-2-刺激的apoB48分泌和降低三酰甘油。此外，GLP-2 增加完全糖基化的肠上皮细胞分化抗原36(CD36)/脂肪酸转位酶的表达，并诱导三酰甘油的肠吸收，但是CD36-/-老鼠输注GLP-2后肠道脂蛋白产生能力并未增加。这表明GLP-2刺激肠道apoB48的脂蛋白分泌，通过使肠上皮细胞分化抗原36/脂肪酸转位酶糖基化，从而加速膳食脂肪酸吸收。

4 结 语

GLP-2是一种新发现的肠道激素，是调节能量平衡和葡萄糖稳态的一个关键内分泌和神经信号，对中枢及肠道的双重作用使其具有控制摄食行为和物质代谢的潜在临床价值。但同时，GLP-2促进膳食脂肪的有效吸收，增加体脂的堆积，达到一定程度引起肥胖，可能是导致高脂血症的潜在危险因素，造成胰岛素抵抗，降低肌肉和其他组织对葡萄糖的利用率，糖耐量减低，增加糖尿病发生的危险。然而GLP-2有利于维持体内葡萄糖稳态，抑制胃酸分泌，减缓胃排空，控制食物摄取，延长饱腹时间，抑制摄食行为，改善肥胖状态，预防糖尿病发生。GLP-2与糖尿病之间的关系取决于GLP-2对摄食行为和血脂代谢影响的倾向，GLP-2是否会引起糖尿病发生需要进一步探索，以便为胃肠道疾病、肥胖以及糖尿病提供更多有效的治疗靶点。