慢性阻塞性肺疾病抗血小板治疗的研究进展

冯霞 姜明敏

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)作为呼吸系统疾病中常见病及多发病，目前40岁以上人口患病率多达8.2%，严重影响患者的活动耐力以及生活质量，给患者及社会带来沉重的经济负担，预计到2020年COPD将在全球致死病因中占第三位[1-3]。研究表明，COPD患者存在高凝状态，给予低分子肝素、口服华法令及新型口服抗凝药物具有一定疗效。COPD急性加重诊治中国专家共识指出为防止发生下肢静脉血栓及肺栓塞，无论COPD急性加重期患者既往是否有血栓栓塞性疾病病史，若患者长期卧床，伴红细胞增多症或脱水者，均需考虑使用肝素或低分子肝素抗凝治疗[4]。但由于其存在出血风险，并监测繁琐及价格昂贵等因素，临床应用过程中存在一定困难。研究发现，COPD患者血小板处于活化状态，活化的血小板不但促进血栓的形成，同时释放炎性介质影响疾病的进程，故对于COPD患者早期给予抗血小板药物治疗对于疾病的发生发展具有重要临床意义，现综述如下。

一、COPD血小板活化的机制

COPD患者由于长期慢性缺氧、反复感染、高碳酸血症、电解质紊乱等因素而引起继发性红细胞增多、肺血管内皮损害、肺血管收缩及肺血管重建等，导致持续肺小动脉微血栓的形成，从而加重肺动脉高压，肺动脉高压的持续存在则会导致慢性肺心病，引起心力衰竭、呼吸衰竭的加重，病死率明显升高。Ambrosetti等[5]对尸检报告分析，发现COPD患者中约 30%合并有肺栓塞，约10%合并有深静脉血栓。Tillie-Leblond 等[6]对197例COPD急性发作患者行肺动脉造影检查，197例患者急性发作均无明显诱因，造影发现49例患者同时合并肺栓塞，约占总病例数的25%。王辰等[7]对因COPD急性发作死亡患者尸检报告进行回顾性分析发现，49例死亡患者中44例存在肺细小动脉原位血栓，约占总病例数的89.8%。

肺心病患者同时合并肺栓塞及深静脉血栓与血小板活化关系密切，因为只有活化的血小板才具有黏附、释放、变形、聚集等功能。反复感染、缺氧等造成肺血管内皮损伤，损伤的血管壁暴露出胶原、凝血酶和其它血小板诱导剂，促使血小板形态变化，形成伪足。并进一步在内皮细胞上黏附伸展，与纤维蛋白原连接，通过桥联作用促使血小板聚集，并释放活性物质，后者作用于血管壁，使平滑肌细胞收缩并增殖，诱导血管痉挛，该过程统称为血小板的活化反应。一旦活化反应发生，其过程不可逆。活化的血小板与纤维蛋白原结合并互相交联，从而引发血小板聚集的瀑布式反应，在凝血酶等的共同参与下引发动脉血栓形成，形成肺动脉高压，肺心病产生。除外反复感染、长期慢性缺氧、高碳酸血症、电解质紊乱等因素外，缺血/再灌注亦可引起血小板活化，并且此效应与其血栓形成密切相关[8]。缺血再灌注损害产生大量氧自由基、其它内皮细胞和血小板刺激物质，释放的凝血酶促使内皮细胞和血小板表达血小板活性复合物-1(platelet active complex-1, PAC-1)，P-选择素(CD62P)。CD62P又进一步导致血小板黏附和黏附后的细胞变化及组织因子暴露，凝血系统活化反过来又进一步活化血小板，形成恶性循环。另COPD患者肺泡内压增高可引起肺泡破裂，肺泡破裂损伤可激发血小板损伤，更加重血小板活化[9]。

研究表明，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)的主要诱因中，细菌和病毒感染约占 80% ，其中细菌感染约占 50%〗[10-11]。细菌产生的内毒素可以使凝血酶激活，从而使血小板活化因子从单核吞噬细胞中释放，使血小板活化程度加重[12-14]。张菲斐等[15]研究发现，活化的血小板可表达炎性介质 CD154，提示活化血小板除了参与血栓形成外，有可能通过CD 154-CD 40信号途径主动介导炎症反应，并释放血小板激活因子 (platelet activating factor, PAF )、血栓素A2、血小板因子4 (platelet factor 4, PF4)、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、氧自由基等多种炎性介质参与COPD 炎性反应。

二、COPD常用血小板活化检测指标

血小板活化是血栓形成的重要过程。其活化程度与血栓性疾病密切相关。故早期检测血小板活化状态并给予干预可改善疾病预后。目前常用检测指标包括：CD62P(又称GMP-140)、PAC-1、TXB 2。

1. CD62P： CD62P属于选择素家族黏附分子，由血小板α-颗粒释放，是血小板活化的一个非常灵敏的标志，其反应的是血小板晚期的活化状态[16]。遵循RNA合成时的修饰差异，它可分为两种形式分别是可溶性CD62P和跨膜型CD62P。CD62P在非活化的血小板表面几乎不表达。各种因素导致血小板活化，α颗粒通过特殊管膜系统中的开放管道迅速与血小板膜融合继而在血小板膜表达，通过其具有凝集素样的结构域和能与之相结合的配体之间的作用，使相关的受体与配体的亲和力加强，作为连接活化的内皮细胞和各种白细胞亚群之间的桥梁，这些细胞促进纤维蛋白沉积，参与血栓形成和炎症反应[17]。用抗P-选择素抗体对活化的血小板进行作用后，它们之间的粘附功能立即变得无影无踪，表明CD62P素可能是参与活化的血小板与体内各种炎症细胞连接的主要媒介[18]。

CD62P为血小板活化程度和释放反应的特异性标志物。血小板活化需依赖CD62P。顾建钧等[19]研究显示，各组肺心病患者血浆中CD62P指标均高于对照组，差异具有统计学意义，表明肺心病患者血小板活化程度增高，急性发作期更为显著。治疗组给予阿司匹林及双嘧达莫抗血小板治疗，治疗后血浆中CD62P降低，提示血小板活性降低，可能对肺心病治疗有利。付士辉等[20]研究显示，CD62P是炎性反应状态维持及启动因子，是炎性反应与血小板活化的标志性物质，也是内皮细胞炎性的特异性因子，具有黏附不同类型细胞的作用，介导活化内皮细胞或血小板功能。吴卫锋[21]研究显示，COPD 患者的CD62P水平显著高于健康体检者，且 COPD 急性加重期患者的CD62P水平显著高于 COPD 稳定期，说明 COPD 急性加重期病理过程中出现了血小板活化形式参与，CD62P是判定 COPD 血小板活化程度及病情严重程度的重要指标之一。

2. PAC-1： PAC-1 是活化的GPⅡb/Ⅲa复合物，是血小板活化早期标志物指标。血小板活化后，其质膜上的糖蛋白发生分子构象的改变，通过其膜上纤维蛋白原受体Ⅱb/Ⅲa与血浆中的纤维蛋白原结合，在钙离子的参与下，促进血小板与内皮细胞间的粘附以及血小板的相互聚集。PAC-1 是目前最新的激活的GPⅡb/Ⅲa特异性单克隆抗体，血小板 PAC-1 表达可作为GPⅡb/Ⅲa激活的特异性标志。卞京文等[8]研究表明，氧分压越低，肺动脉压越高，CD62P、PAC-1表达越高，说明血小板活化程度越高。

3. TXB 2(thromboxane B2, 血栓烷B2)和6-酮-前列腺素F1α(6-keto-prostaglandinF 1α, 6-keto-PGF 1α)： TXA 2激活血小板作用强烈，是强的缩血管物质之一。前列环素(prostacyclin 2: PGI 2 )由血管内皮细胞合成并释放，能强烈的舒张血管和抑制血小板聚集、活化。正常情况下TXA 2和PGI 2维持动态平衡，以维持正常的血小板功能和血管紧张度，保持正常的人体生理机能。当血管内皮损伤后，血小板迅速迁移至损伤处，并与多种血小板激动剂结合，活化血小板。活化的血小板又可产生凝血酶、二磷酸腺苷(adenosinediphosphate, ADP)，血栓素A2(thromboxane A2, TXA 2)等物质，进一步诱发血小板聚集。ADP与受体P2Y12结合使血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体活化，从而暴露出纤维蛋白原结合位点并与纤维蛋白原结合并相互交联，引发血小板聚集的瀑布式反应，在凝血酶等的共同参与下，在血管内形成血栓。由于这二种物质在体内的代谢半衰期很短且极度不稳定,故在实践工作中常测定其在血液中比较稳定的代谢物TXB 2和6-keto-PGF1α来反映它们在体内的水平。

顾建钧等[19]研究表明，肺心病组患者血浆中TXB 2指标均高于对照组，差异具有统计学意义，其中急性发作期升高最为显著，其TXB 2/6-keto-PGF1α比值结果与上述相似，而血浆6-keto-PGF 1水平则与 TXB 2完全相反。说明肺心病患者血小板活化程度明显升高，而且在急性发作期更为显著。治疗组给予阿司匹林及双嘧达莫抗血小板治疗后血浆中TXB 2较治疗前明显降低，提示抗血小板治疗后血小板活化程度降低，可能使肺心病患者获益。

4. PAF： PAF 是活化血小板促进血栓形成的重要物质[21-22]。PAF是迄今发现最强的血小板激活剂，可使血小板发生粘附、释放、聚集；同时作为关键的炎性反应介质，通过激活中性粒细胞及趋化白细胞、调节血清基质金属蛋白酶-1和金属蛋白酶-1组织因子间的平衡、释放氧自由基等多种途径参与体内的慢性炎症反应[23-24]；其次，PAF 还可以促进花生四烯酸(arachidonic acid, AA)代谢产生前列环素2，后者可使气管及支气管平滑肌强烈收缩并增高其反应性，促进微血栓形成，加重气道狭窄及阻塞。云春梅等[25]研究证实，无论是 AECOPD 患者还是 COPD 稳定期患者，血清血小板活化因子水平均高于对照组，甚至 AECOPD患者血清PAF浓度显著高于COPD稳定期患者。

三、COPD常用抗血小板药物

抗血小板药物可通过不同途径阻断血小板的活化和聚集，临床常用的主要有环氧化酶抑制剂、二磷酸腺苷受体拮抗剂、血小板糖蛋白(gly-coprotein, GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂以及其他几种新型抗血小板药物。目前抗血小板药物已经成为冠心病治疗中的基石，临床应用中需监测血小板功能，实行个体化治疗。但其在COPD中的应用价值尚有待进一步研究及证实。

阿司匹林是目前使用最为普遍的抗血小板药物，阿司匹林主要通过影响血小板环氧化酶-Ⅰ直接干扰TXA2合成，从而抑制血小板功能，其过程不可逆。众多临床试验和荟萃分析充分验证了阿司匹林的抗血小板作用。但应用阿司匹林应注意其胃肠道损害，注意出血风险，其出血独立危险因素包括[20]：年龄≥65岁；既往有消化道溃疡或出血病史；合并幽门螺杆菌感染；联合其他抗血小板药物治疗或抗凝治疗；联合使用非甾体抗炎药和糖皮质激素类药物治疗。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)是预防阿司匹林所致胃肠道道损伤的首选药物。肠溶片亦可减轻阿司匹林对胃肠道黏膜的损伤，减少胃肠道出血等并发症。目前仅有少量研究表明COPD患者应用阿司匹林对抑制血小板活化状态有益，但仍需大样本临床试验证实。

氯吡格雷是噻吩吡啶类二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂，氯吡格雷需经脏肝酶代谢形成活性产物，与P2Y12 受体不可逆结合，影响血小板功能，从而抑制其聚集及血栓形成。但其肝脏代谢过程中还受基因多态性影响，部分患者服用标准剂量氯吡格雷难以收到满意疗效，而且药代动力学方面的个体化差异明显，所以一些患者存在氯吡格雷抵抗或血小板高反应性(high platelet reactivity, HPR)，可能增加动脉血栓形成的风险。同时，氯吡格雷介导的血小板抑制不可逆，而血小板功能的恢复时间个体化差异也很明显[26-27]。

替格瑞洛是第一个环戊基三唑嘧啶类的口服选择性 P2Y12受体拮抗剂，自身具有活性，不用经肝脏酶代谢即可直接作用于 P2Y12受体，从而抑制 ADP 对血小板的活化，与氯吡格雷等噻吩并吡啶类药物的作用机制有类似之处，但不同的是替格瑞洛的结合是非竞争性的和可逆的，通过变构调节部位发挥效应，将 P2Y12受体锁定在非活化状态[28]。替格瑞洛起效更快，作用更强，不受体内代谢影响[29]。同时，替格瑞洛半衰期较短，能够比氯吡格雷更快代谢排出。当临床要求快速抗血小板作用时，选用替格瑞洛更为安全。因其独特的药物特性，与氯吡格雷相比，它能够发挥更快、更强的抗血小板作用，在复杂和危重患者的治疗中优势明显。但出血风险略有升高，其代谢产物腺苷可使部分患者出现轻度呼吸困难和心动过缓等不良反应。

替罗非班是GP Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂。纤维蛋白原与血小板膜 GPⅡb/Ⅲa 受体的结合是血小板聚集最后的通路，替罗非班可竞争性抑制纤维蛋白原与血小板膜 GPⅡb/Ⅲa 受体的结合，从而抑制血小板聚集。替罗非班目前主要应用于准备行冠脉介入治疗的高危患者以及经皮冠状动脉介入治疗大量血栓、术后慢血流或无复流的患者。

西洛他唑属于磷酸二酯酶抑制剂，通过选择性抑制血小板及血管平滑肌内的磷酸二酯酶活性而发挥抗血小板及扩血管作用，西洛他唑同时具有改善内皮细胞功能和抑制血管平滑肌细胞增生，常规用于治疗间歇性跛行。

综上所述，COPD患者体内血小板处于活化状态，急性加重期活化状态更为显著，表现为血小板的粘附、聚集、释放等功能增强，同时释放炎性介质参与COPD炎性反应。因此早期应用抗血小板药物有利于改善COPD患者的预后。

参 考 文 献

1 任成山, 钱桂生. 慢性阻塞性肺疾病发病机制研究现状与展望[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2009, 2(2): 104-115.

2 Zhong N, Wang C, Yao W, et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in china: a large, population based survey[J]. Am J Respir crit Care Med, 2007, 176(8): 753-760.

3 Cosio MG, Saetta M, Agusti A. Immunologic aspects of chrinic obstructive pulmonary disease[J]. N EngI J Med, 2009, 360(23): 2445-2454.

4 慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治专家组. 慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识(2014年修订版)[J]. 国际呼吸杂志, 2014, 34(1): 1-11.

5 Ambrosetti M, Ageno W, Spanevello A, et al. Prevalence and pre-vention of venous thromboembolism in patients with acute exacer-bations of COPD[J]. Thromb Res, 2003, 112(4): 203-207.

6 Tillie- Leblond I, Marquette CH, Perez T, et al. Pulmonary embolism in patients with unexplained exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: prevalence and risk factors[J]. Ann Intern Med, 2006, 144(6): 390-396.

7 王辰, 杜敏捷, 曹大德, 等. 慢性肺心病急性发作期肺细小动脉血栓形成的病理观察[J]. 中华医学杂志, 1997, 77(2): 123-125.

8 卞京文, 黄茂, 马莉, 等. PAC-1、CD62P检测在慢性阻塞性肺疾病患者防治中的应用价值[J]. 实用临床医药杂志, 2010, 14(17): 29-32.

9 何达, 杜延玲. CD62P、PAC-1在AECOPD中的意义[J]. 临床肺科杂志, 2014, 19(2): 286-288.

10 Rutshmann OT, Corunr J, Poletti PA, et al. Should pulmonary embolism be suspect in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease? [J]. Thorax, 2007, 62(2): 121-125.

11 Tillie-Leblond I, Marqutte CH, Petez T. Pulmonary embolisms in patients with unexplained exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: prevalence and risk factors [J]. Ann Inter Med, 2006, 144(6): 390-396.

12 邬伟明, 叶礼红, 谭劼, 等. 慢性阻塞性肺疾病急性加重期血小板活化与感染性炎症的关系[J/CD]. 中华实验和临床感染病杂志(电子版), 2009, 3(3): 265-269.

13 潘磊, 杨渝浩, 董德琼. 慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血浆选择素相关蛋白水平的观察[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2010, 33(4): 265-267.

14 黄华庆, 周燕斌, 高炎超. 慢性阻塞性肺疾病肺动脉高压患者外周血 PAC-1 及P选择素的变化及意义[J]. 中国医师进修杂志, 2008, 31(7): 25-28.

15 张菲斐, 邵建华, 朱兴雷, 等. 活化血小板诱导内皮细胞表达黏附分子[J]. 中华内科杂志, 2002, 41(9): 619-620.

16 McEver RP, Martin MN. A monoclonal antibody to a membrane glycoprotein binds only to activated platelets[J]. J Biol Chem, 1984, 259(15): 9799-9804.

17 Larsen E, Celi A, Gilbert GE, et al. PADGEM protein: a receptor that mediates the interaction of activated platelets with neutrophils and monocytes[J]. Cell, 1989, 59(2): 305-312.

18 彭林, 李家增, 武怀珠, 等. 血小板活化过程中膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa构象变化的研究[J]. 中华血液学杂志, 1999, 20(9): 459-461.

19 顾建钧, 朱爱国, 吴开伦, 等. 肺源性心脏病患者血小板活化及对策[J]. 中国临床医学, 2001, 8(1): 57-59.

20 付士辉. 老年冠心病患者抗血小板药物治疗进展[J]. 实用老年医学, 2016, 30(3): 184-188.

21 吴卫锋. 整合素相关蛋白CD47和P-选择素在COPD发病中的作用[J]. 中国医药科学, 2015, 5(10): 176-178.

22 梁琨, 云春梅, 张文廷. 血小板活化因子与呼吸系统疾病[J]. 内蒙古中医药, 2012, 31(5): 90-91.

23 Cui H, Liu L, Wei Z, et al. Clinical value of mean platelet volume for impaired cardiopulmonary function in very cold male patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Arch Gerontol Geriatr, 2012, 54(2): 109-112.

24 Maclay JD, McAllister DA, Johnston S, et al. Increased platelet activation in patients with stable and acute exacerbation of COPD[J]. Thorax, 2011, 66(9): 769-774.

25 云春梅, 刘慧招, 李瑞霞, 等. 慢阻肺急性加重期患者血小板活化因子水平及其与D- 二聚体、全血粘度的相关性研究[J]. 世界最新医学信息文摘, 2017, 17(34)：14-16.

26 Kereiakes DJ, Gurbel PA. Peri- procedural platelet function and platelet inhibition in percutaneous coronary intervention[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2008, 1(2): 111-121.

27 Sofi F, Marcucci R, Gori AM, et al. Clopidogrel non- responsiveness and risk of cardiovascular morbidity. An updated meta- analysis[J]. Thromb Haemost, 2010, 103(4): 841-848.

28 Wallentin L. P2Y (12) inhibitors: differences in properties and mechanisms of action and potential consequences for clinical use[J]. Eur Heart J, 2009, 30(16): 1964-1977.

29 Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Randomized double-blind assess-ment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease. The ONSET/OFFSET study[J]. Circulation, 2009, 120(25): 2577-2585.