血浆Obestatin、Ghrelin浓度对慢性阻塞性肺疾病急性加重影响的研究进展

张银 孙荣 丁薇 刘明 赵云峰 胡慧芳

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是常见的慢性呼吸道疾病之一，其发病率、致残率和病死率高，社会经济负担重。预计到2030年，COPD将成为全球第3大死亡原因[1-2]。一项针对我国7个地区20 245成年人群的调查表明，COPD患病率占40岁以上人群的8.2%，其患病率之高十分惊人[3]。COPD病程可分为急性加重期与稳定期，影响COPD预后的首要因素是COPD急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)。研究发现，血浆肥胖抑制素(Obestatin)、 胃生长素(Ghrelin)浓度与COPD患者营养状况相关，COPD急性加重影响COPD患者的身体营养状况，经常发生AECOPD患者出现更强的全身炎症反应[4]，全身炎症反应持续存在将会导致COPD患者出现营养不良、甚至恶病质[5]。近年来越来越多的人关注COPD患者的营养和代谢状况，欧洲呼吸协会(ERS)对COPD患者的饮食习惯、营养状况、营养干预措施也做了相关分析，旨在增强COPD患者饮食与营养均衡的意识[6]。现就血浆Obestatin、Ghrelin浓度与COPD急性加重的关系做一综述。

一、Ghrelin与Obestatin概述

Ghrelin，主要产生于胃，具有刺激食欲、促进进食、增加体重的作用。在人体中静注Ghrelin可刺激食欲和进食。Ghrelin的分泌依赖于营养状况和能量平衡的急性和慢性变化，胃感受这些变化后发送促食欲信号给下丘脑核群，影响下丘脑和垂体激素的分泌从而通过促进食欲、加快胃排空、降低机体基础代谢率、增加呼吸商等途径参与调节能量平衡[7]。一方面 Ghrelin 能引起进餐时间的饥饿感,通过短期效应调节代谢,另一方面又与瘦素、胰岛素、脂联素等相互协调，通过长期效应来调节体重的动态平衡[8]。Obestatin是2005年Zhang等[9]从大鼠胃组织中分离纯化的一种活性肽，Obestatin也存在于血循环中，研究表明Obestatin可以通过一种时间和剂量依赖性的方式抑制进食，抑制正常体重小鼠的体重增加，减慢胃排空，减弱空肠肌收缩，并且能拮抗Ghrelin引起的收缩效应[7]。目前 Ghrelin 、Obestatin在人体营养平衡和能量代谢的调控作用日益受到重视。

二、血浆Ghrelin与Obestatin水平对COPD急性加重的影响

机体在正常情况下，血浆Ghrelin与Obestatin水平可能在一定范围内波动，两者均主要来源于胃内分泌细胞，Ghrelin与Obestatin 变化趋势一致，以保证机体能量代谢的平衡状态[10]。Obestatin和Ghrelin分泌水平的差异会导致机体肥胖或消瘦，而体质量是影响COPD患者预后最重要的因素之一。体质量下降不仅是晚期COPD患者机体的适应机制[11]，也是影响生存的独立危险因素。中到重度COPD患者中身体质量指数(body mass index, BMI)<25 kg·m-2的死亡发生风险比超重甚至是肥胖的COPD患者还要增加[12-14]。体质量不足的COPD患者的患病率增加与疾病严重程度是明显相关的[15]。低BMI的住院患者有着更高的病死率[5]，而高BMI在COPD中是一个独立的正性预测因子[14]。然而，BMI不能充分反映身体组成。Rubinsztajn等[4]的研究认为，较低的代谢率可能与较低的肌肉质量相关，COPD急性加重与去脂体重指数(fat free mass index, FFMI)、肌肉质量指数、全身水分和静息代谢率呈负相关，这似乎证实了COPD患者急性加重和身体组成之间的关联。

1. Ghrelin对COPD急性加重的影响: COPD是一种慢性全身性炎症性疾病，全身炎症反应持续存在将会导致COPD患者出现营养不良、甚至恶病质[5]。疾病中的恶病质是指严重地和病理学上的低体质量状态，主要是由于脂肪以外组织的质量损失引起的。末期恶病质是以嗜中性粒细胞占优势的气道炎症为特征的慢性呼吸道感染所致，主要是由于积聚的中性粒细胞对支气管和肺泡上皮细胞的细胞毒性引起COPD患者肺功能的恶化，从而导致患者能量消耗过多和体质量减轻, 而Ghrelin显示出具有明显的抗炎作用[16]。COPD患者往往表现出一定程度的恶病质，这是COPD死亡的独立危险因素[17]。有研究发现，Ghrelin在恶病质的COPD患者中是增加的[18]。其他因素，包括身体活动和夜间休息，也对这种激素有影响。在新陈代谢增加和肺功能持续下降的COPD患者中，Ghrelin的浓度甚至更高。Ghrelin与BMI和去脂体重(fat free mass, FFM)呈负相关，与血浆TNF-α和去甲肾上腺素呈正相关，且在GLOD Ⅳ级的COPD患者中浓度更高[18]。在患有COPD的恶病质患者中，用Ghrelin治疗可以使他们改善食欲，改善身体组成、肌肉消耗、作功能力和增强交感神经活性，即Ghrelin治疗可以增加这类患者的肌肉质量[16]。Miki等[19]的研究发现Ghrelin干预在COPD患者的症状和通气/心脏参数方面取得了改善，提示Ghrelin在COPD治疗中的潜在作用。

COPD患者可能已经失去相当多的瘦体重(lean body mass)，但可能具有额外的脂肪储存，导致整体正常的BMI。这样的患者应该被认为是恶病质的。相反，相同BMI但具有低体脂肪的COPD患者及保存良好瘦体重的患者不会被认为是恶病质的[5]。因此，近年来已经提出，恶病质应该由瘦体重指数(lean body mass index, LBMI)定义，这个问题的根本是认识到恶病质最好的定义是瘦体重的损失[5]。Schols等[15]认为当LBMI为男性<16 kg·m-2、女性<15 kg·m-2时，存在恶病质。由于LBMI是一个连续分布的变量，因此没有任何一个标准值在理论上可以作为一个临界值来定义。定义标准正态分布连续分布变量的正态极限的原则是确定95%的置信下限，并将其用作概率性截断值。Schols等[20]认为正常男性LBMI的95%置信下限为>17 kg·m-2，而女性LBMI的95%置信下限为>14 kg·m-2。利用上述LBMI定义，Schols等[15]的研究显示，恶病质的中位生存率几乎降低了一半，从不到4年到略高于2年。根据上述研究我们认为，COPD急性加重患者更易发生恶病质，而血浆Ghrelin浓度水平与其密切相关。

2. Obestatin对COPD急性加重的影响: Obestatin是几种哺乳动物(包括人类)的胃和小肠细胞中普遍分泌的激素。与Ghrelin相反，Obestatin通过减少食物摄取，减慢胃排空活动和空肠蠕动而起到厌食激素的作用，从而导致体重减轻[9]。据报道，Obestatin在一些疾病中调节炎症过程。Kellokoski等[21]的研究发现Obestatin可以降低血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)在肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)存在下的表达。且不影响单核细胞的黏附。尽管Obestatin治疗不改变细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)或单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)的表达，但是Obestatin治疗与TNF-α一起抑制VCAM-1的表达，确不会改变ICAM-1或MCP-1的表达。由于COPD中TNF-α和其他促炎细胞因子的增加，Obestatin是否通过抑制VCAM和其他黏附分子的表达来抑制全身炎症反应尚需进一步研究。Lei等[22]研究发现：COPD患者血浆Obestatin水平明显高于对照组，血浆Obestatin水平与全身炎症标志物CRP、TNF-α呈显著相关性，增加的Obestatin可能是COPD炎症的结果。Gao等[23]发现超重和肥胖患者胃体黏膜Obestatin阳性细胞数明显低于正常体重者。与体形瘦的对照组相比，血浆Obestatin水平在肥胖受试者中显着降低，这表明Obestatin在体重调节中的作用。循环中的Obestatin在低体重的COPD患者中的含量更高，然而其在营养不良的COPD患者中增加的确切机制尚不清楚，因为目前对Obestatin表达的调控尚不清楚。由于Obestatin与COPD全身炎症呈正相关，并且影响体重的变化，因此我们认为血浆Obestatin浓度与COPD急性加重也有一定关系。

三、其他营养素与COPD急性加重的关系

Schols等[11]提出均衡饮食包括充足的新鲜水果和蔬菜的摄入对COPD患者有益。COPD患者维生素D缺乏，以及具有抗氧化能力的维生素(维生素A、C和E)摄入不足。对于COPD患者，25-OHD的水平是否与肺功能下降、急性加重和肌肉功能相关有互相矛盾的证据存在尚不明确[24-27]。烟雾诱发皮肤老化、户外活动量减少和饮食摄入量低可以造成COPD患者维生素D缺乏。有专家认为，COPD患者中普遍存在维生素D(25-OHD水平<20 ng/ml)缺乏，这增加了疾病的严重程度，同时也会导致COPD的发病率上升。800 IU的紫外线照射相当于1克的钙，对于COPD患者而言基本上足够[11]。新鲜水果和蔬菜的摄入不足可能会导致机体缺乏具有抗氧化能力的维生素。相反,长期补充维生素E可以减少COPD的发生风险[28]。此外，摄入大量膳食纤维可以降低COPD的发生风险、减少呼吸道症状及改善肺功能[29]。有3个研究报告表明过于频繁或过多的进食熏肉可增加COPD的患病风险[30-32]。总体来看，均衡饮食、足够的新鲜水果和蔬菜的摄入有利于COPD患者。

总之，营养状况是影响慢性阻塞性肺疾病预后的一个重要因素，血浆Obestatin与Ghrelin浓度与COPD急性加重有关，并且在一定程度上可以反映COPD病情的严重程度。积极改善COPD患者的营养状况，对预防COPD患者急性加重、提高生存率将会起到积极的作用。