炎症性肠病血液高凝状态的发生机制与治疗进展

靳明星，刘艳迪

炎症性肠病（in fl ammatory bowel disease，IBD）是一类多种病因引起的，以血液高凝状态为特征的慢性炎症性肠道疾病，溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC)和克罗恩病（Crohn' s disease,CD）为其主要疾病类型[1]。IBD患者血液高凝状态主要临床范围在于激发深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)形成,其发生机制复杂，原因不明[2-3]。近年来，随着中国IBD的发病率逐年增高，IBD患者发生DVT越来越受到临床医生重视。目前有研究已经证实，IBD患者发生DVT事件的风险大约是正常人的2到3倍，主要包括DVT和肺栓塞，另外还包括脑、肺系统、心脏、门静脉和肠系静脉栓塞等[4]。Yuhara等[5]的一项关于病例对照研究和回顾性研究的Meta分析表明IBD患者发生DVT和肺栓塞的风险是正常人的2.2倍。因此，应警惕IBD患者血液高凝状态，避免出现血栓栓塞等致命性并发症的发生。

1 IBD血液高凝状态的发生机制

1.1 肠道黏膜的炎症反应 IBD是一种反复发作的非特异性慢性炎症性疾病。IBD患者血液的高凝状态和DVT与肠道黏膜慢性低度炎症密切相关[6]。免疫学机制被认为是IBD 发生发展的核心环节，当肠道黏膜组织暴露于大量外源性抗原中时，可诱发宿主肠道黏膜发生过度的免疫反应，最终导致组织损伤[4]。Chung等[7]认为IBD患者血液高凝状态使随后出现的DVT风险增加。台湾地区一项全国范围内基于人群的队列研究，对台湾地区IBD患者发生DVT和肺栓塞的风险进行评估。结果表明，IBD患者发生DVT和肺栓塞的风险显著增高。Carmona等[8]认为IBD血栓的形成与坏死性血管炎有关，如UC患者突然出现神经功能缺损，应注意脑血栓事件的发生和脑血管炎的可能性。因此，IBD患者肠道黏膜的炎症反应有利于DVT的形成。

1.2 血小板和凝血功能的异常 IBD患者血液高凝状态激发DVT形成，是IBD的一个重要死亡原因，原因似乎是多因素的，但主要归因于血小板异常激活和血小板聚集[9-10]。血小板通常被认为是抵御受伤血液的第一道防线，是凝血过程中的核心物质,血小板的异常激活与结肠炎症有关，肠道释放多种炎症介质激活血小板[11]。异常激活的血小板过量表达组织因子及P-选择素，诱导组织因子在白细胞表面表达，IL-6、TNF-α可诱导组织因子和随后产生的VIIa因子及凝血因子相互作用，促进大量血小板的产生，血栓开始形成。之后，血小板的快速积累和纤维蛋白的沉积导致血栓形成并稳定于损伤的血管壁，血栓脱落，随血液流动至深静脉，形成DVT[12-13]。多项研究证实，IBD患者血液高凝状态与血小板异常增多有关[14-15]。也有学者提出，血小板的异常激活在IBD中可能反过来介导和放大炎症级联反应，炎症和凝血之间关系密切，可将炎症-凝血接口作为治疗IBD的靶点，从而减少IBD的发病率和死亡率[16-17]。

1.3 遗传因素 IBD合并DVT被认为是后天和遗传风险因素多重交互作用的结果[18]。IBD是在环境因素作用下携带有遗传易感因素的个体，主要与肠道黏膜表面微生物抗原的识别和加工有关。遗传因素在IBD 患者高凝状态中发挥重要作用，其中报道最多的是因子Ⅴ突变，凝血酶原基因G20210A突变、同型半胱氨酸酶的遗传缺陷，其他遗传变异包括VIII因子突变和基因C677T突变。Banait等[19]提出IBD患者血栓形成最常见的危险因素是V因子突变、高同型半胱氨酸血症基因突变。遗传缺陷也是静脉血栓形成的危险因素之一，在临床中比较少见，但同样可以增加血栓栓塞的风险。另外，Papa等[20]将52例IBD患者和156例健康对照者的V因子突变和凝血酶原基因G20210A突变进行了对照研究，结果表明，V因子突变和凝血酶原基因G20210A突变似乎并不发挥主要作用在IBD的发病过程中，与血栓性并发症的发生率增加也不相关。V因子突变和凝血酶原基因G20210A突变是否与IBD发病或血栓形成有关，有待进一步研究。 Papa等[21]之后又对同型半胱氨酸酶的遗传缺陷进行相关研究，结果表明，叶酸缺乏是高同型半胱氨酸血症的独立危险因素。

1.4 治疗药物的影响 IBD合并DVT，与疾病活动有关，好发于中-重度IBD活动期，主要以5-氨基水杨酸、糖皮质激素及生物制剂治疗为主。5-氨基水杨酸及生物制剂对IBD血液凝血状态的影响存在争议，需要进一步研究证实[22-23]。Bollen等[24]研究发现，糖皮质激素可能是通过增加IBD患者体内凝血因子含量使IBD患者DVT发生的风险增加。并且许多IBD患者需要行经外周静脉置入中心静脉导管进行长期静脉治疗。Bhakta等[25]对2009-2011年间接受经外周静脉置入中心静脉导管的患者进行回顾性研究，首次证明IBD是导管相关性DVT形成的独立危险因素。在IBD中使用外周置入中心静脉导管应被有选择地使用。因此，谨慎合理的选择治疗药物对于预防DVT的发生有重要意义。

2 IBD高凝状态的预防及治疗

由于IBD患者的血液循环系统处于高凝状态，DVT的发生风险也高于正常人群，极大增加IBD患者并发症的发生和死亡风险。炎症、凝血和血栓形成之间存在着密切的联系。一方面炎症促进高凝状态，炎性细胞释放炎症因子，刺激内皮细胞产生组织因子，引发凝血反应。另一方面血栓形成过程中也可引起炎症反应，炎症反应开始时即伴随凝血系统的激活，两者相互作用，逐级放大，共同参与全身炎症反应[26]。所以预防及抑制IBD患者血液的高凝状态至关重要。低分子肝素除了公认的抗凝血、抗血栓作用，还具有抗炎、免疫调节的作用，预防和治疗IBD患者血液高凝状态已经得到国内外临床工作者的认可。低分子肝素的抗凝机制主要是通过抑制凝血活性因子 Xa(FXa)实现的。低分子肝素与抗凝血酶Ⅲ结合，导致抗凝血酶Ⅲ的结构改变，从而加快对因子Xa的抑制作用，产生较强抗凝效果。同时，FXa 是一个能促进炎症反应的酶，因而低分子肝素亦能通过抗凝途径特异性阻断 FXa而起抗炎作用[27]。2014年加拿大胃肠病学会提出IBD患者血栓分险是健康人的3倍，并且血栓的致死率极高，推荐使用低分子肝素对IBD患者进行预防性抗血栓治疗[28]。2015年多伦多共识及2017年ECCO第3版欧洲循证共识也提到根据患者是否存在相关高危因素，使用低分子肝素进行预防性抗凝治疗[29-30]。霍红等[31]对低分子肝素治疗UC患者血液高凝状态的效果进行研究。结果表明，应用低分子肝素抗凝治疗血液处于高凝状态的UC患者有较好的疗效。洪惠等[32]对血液处于高凝状态的UC患者40例给予传统治疗，40例在给予传统治疗的基础上加用低分子肝素，对比两组患者的治疗效果及血小板计数和D-二聚体含量。结果显示，低分子肝素治疗UC患者血液高凝状态的临床效果显著。其他还有一些在低分子肝素基础上加用中药，包括复方丹参[33]、紫艾汤[34]、黄芪[35]及清热凉血方[36]等对于治疗UC患者血液高凝状态也有一定的作用。

多项研究也表明中药可以改善IBD患者的高凝状态，缓解IBD患者的临床症状，提高治疗的有效率。陈战斌等[37]自拟解毒化瘀中药联合美沙拉嗪能够显著抑制UC患者肠道炎性反应,改善患者的高凝状态,缓解患者临床症状。熊德山、徐幼飞等[38-39]提出丹参酮联合美沙拉嗪可抑制UC患者机体炎性反应,降低血液高凝状态。付学源等[40]提出芩柏颗粒剂可以有效改善患者血液高凝状态。施丽婕等[41]提出化瘀通阳灌肠方与对照组相比可改善UC患者血液的高凝状态。

3 结语

IBD是异常免疫介导的肠道慢性及复发性炎症，有终身复发的倾向，常常伴有肠外表现，可涉及血液、骨骼肌肉系统、皮肤、眼、肝胆胰、肺、心脏、泌尿生殖系统、神经系统等多器官、系统,各肠外表现的发病率、临床特征及治疗不一[42]。血液高凝状态是IBD的一种肠外表现。IBD患者最常见的血栓性表现是DVT和肺栓塞,另外还包括脑、肺系统、心脏、门静脉和肠系静脉栓塞。这是IBD患者发病率和死亡率的重要原因,发病机制至今尚不十分明确，可能是多种因素综合作用的的结果。与普通人群相比，IBD患者更容易发生DVT事件,IBD并发DVT患者的预后差[43-44]。因此，我们每个临床医生都应做好对IBD患者凝血状态的监测，重视IBD患者血液的高凝状态，早期快速诊断及干预DVT，对于改善IBD患者预后及降低病死率有着十分重要的意义。目前预防及治疗IBD患者血液高凝状态的药物有限，安全性与有效性仍需要经过长期的研究得以证实，随着医药技术的快速发展，相信在不久的将来，会有更多、更有效、更安全的药物为IBD患者带来福音[45]。

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