盐酸普拉克索药物合成工艺改进方法探究

代德财

（海南科技职业学院，海南 海口 571126）

盐酸普拉克索是德国的一个公司研制并且进行生产的药剂，在1997年于美国上市，2007年在中国上市，对于治疗帕金森病十分的有效。它与左旋多巴、卡比多巴等这些其他的药物相比较，它对多巴胺的神经有保护作用比其他的药物效果好，它可以单独的使用或者与左旋多巴进行联合使用，可以用于治疗早起的帕金森病人。目前在全球的帕金森病人已经超过了500万，帕金森病会导致人们产生脑血管病和癫痫症，对神经系统的损害非常大。帕金森病在中老年人群中比较常见，而且这种病的患病率会随着年龄的增长而增长，因此，为了治疗这种疾病，医学方面进行了很多的研究。盐酸普拉克索被称为（S）-2-氨基-4,5,6,7,-四氢-6-丙胺基苯并噻唑二盐酸盐一水混合物。盐酸普拉克索在治疗帕金森病的临床试验中起到了很大的效果，对治疗晚期帕金森病患者的时候也有很大的作用，这种药物可以减少帕金森病对神经的的伤害，对病人的病情起到很大的缓解作用。

1 盐酸普拉克索药物进行合成的路线

盐酸普拉克索的合成有很多种方法，并且在很多的合成方法中都与（S）-（2）-2,6-二氨基-4,5,6,7,-四氢苯并噻唑（2）有很大的联系，合成盐酸普拉克索有三种方法。第一种是使用化合物2来作为原料，在用THF作为溶剂，与丙酸酐发生一些反应这样就可以得到（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7,-四氢苯并噻唑，然后在于NaBH4/BF3乙醚进行反应，最后再得到盐酸普拉克索碱，这些过程完成以后再使用氯化氢气体来得到化合物1。第二种方法是使用化合物2来当做原料，在DMF的溶液中把它与一些其他的溶液充分的反应获得希弗碱，然后在得到的溶液当中加入三乙酰氧基硼氢化钠来还原，最后再使用一种特别的方法进而得到盐酸普拉克索。第三种方法就是使用化合物2来当做原料，在DMF的溶剂中和正丙醛进行反应来得到希弗碱，然后在使用硼氢化钠得到盐酸普拉克索，等着这些操作完成之后在乙醚溶液中可以得到化合物1。这些方法可以进行适当的改进，具体的操作是：使用（S）-（2）-2,6-二氨基-4,5,6,7,-四氢苯并噻唑（2）来作为原料，对引起反应的溶剂做出一些改变，使用甲醇来替换DMF，这样一来甲醇与正丙醛反应就会得到亚胺，然后在通过NaBH4的还原作用对其进行还原，最后再丙酮中加入浓盐酸就可以得到盐酸普拉克索。这种方法需要在高温的环境下进行，虽然这种方法会产生很多的杂质，但是这种生产方式可以适当的降低反应的温度，并且在这个过程中可以对正丙醛的滴加速度做出改变，这样可以增加溶液的纯度，使收率上升很多。

2 怎样对工艺条件进行改进

通过对S）-（2）-2,6-二氨基-4,5,6,7,-四氢苯并噻唑（2）的研究，然后再经过一系列的处理，得到2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，之后对其进行保护和拆分。现在的工艺水平并没有的到很大的进展，在盐酸普拉克索药物的工艺加工过程中通过对一些药物的使用量、反应所需要的时间、反应所需要的温度来进行研究，比较收获产物的纯度和收率来找出最好的工艺条件。

2.1 优化投料的计量和发生反应的时间

在进行正丙醛和化合物2的研究后，当两种物质的量的比值达到1:3:1过着1:5:1的时候，所得产物的纯度和产率并没有出现差距。最终，将正丙醛和化合物2的用量保持在1:5:1的时候效果最好。在这种情况下增加反省的时间并不会对收率和纯度造成影响。

2.2 控制溶剂的使用和反应所需要的温度

利用HPLC法进行检测，通过氯仿、DMF和甲醇等溶剂来进行反应，在经过大量的研究发现之后，甲醇是最好的溶剂。并且在大量的研究发现中，随着反应过程中温度的下降，会导致最后的产物的质量和外观发生变化，在-10度到-15度之间是最适合的温度，在这个温度下，得到产物的质量最高。

3 结束语

经过大量的实验研究发现甲醇是最好的溶剂，当甲醇作为溶剂选择最佳的工艺条件，把正丙醛和化合物2的用量控制在1:5:1的比例。并且正丙醛和硼氢化钠在反应过程中的温度是-10度和-15度，这个工艺路线使用的材料非常简单，并且这种方法更加快捷，提升了盐酸普拉克索的收率，非常适合在应用于工业中生产，在未来工业上的应用前景十分广泛。