急诊卒中模拟病的鉴别及静脉溶栓的安全性研究进展

范学慧，钟镝，陈洪苹，李国忠，赵秀丽

临床表现类似急性卒中发作的神经功能缺损（突发语言、肢体活动障碍、意识改变等），但最终被证实为非卒中疾病的临床综合征，被称为卒中模拟病（stroke mimics，SM）[1]。一项大样本研究显示，高达30%疑诊为卒中的患者为SM[2]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者从静脉溶栓中获益有时间的依赖性，然而这种获益会随着从卒中症状出现到溶栓治疗开始时间的增加而减少，对此，美国心脏协会建议缩短急诊到静脉溶栓的时间（door-to-needle time，DTN），以增加对AIS患者行组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）溶栓治疗的获益[3]。此外，AIS患者能否在有效时间窗内获得静脉溶栓和DTN＜60 min的比率已经成为用来衡量卒中中心医疗服务质量的核心指标[4]。然而tPA使用率的增加和DTN的减少可能导致急诊和神经科医师对SM患者的误判。研究显示，SM患者溶栓的比率为1%～16%[5-9]。因此，如何在短时间内鉴别缺血性卒中和SM，以及对SM患者进行静脉溶栓的安全性问题成为近几年研究的热点。

1 缺血性卒中与卒中模拟病的鉴别

1.1 卒中模拟病和急性缺血性卒中临床特点

急诊常见的SM有癫痫、晕厥、脓毒血症、偏头痛、脑肿瘤、代谢类疾病、周围神经病、周围血管病、痴呆、脑出血、药物酒精中毒、功能性疾病等[10]。SM可分为两类，一类是功能性模拟病，即症状可能为精神或心理性原因的疾病；一类是器质性模拟病，即多种原因造成器官或组织损害的疾病。在临床症状上，功能性模拟病可能更多地表现为肢体无力或言语不清[11]。

1.1.1 常见危险因素 研究表明，SM患者女性多于男性，年龄较缺血性卒中患者轻，血管危险因素如高血压、糖尿病、心房颤动、高胆固醇血症等较少，入院时的美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分也更低，临床症状也相对较轻[3，7，12-15]。一项最新的研究使用多变量分析SM的危险因素发现，年龄＜40岁的患者更可能为SM，同时高血压和肌酐水平也是其独立的预测因素。对于年轻女性，血管危险因素较少的患者更可能是SM[16]。

1.1.2 临床特点 在一项针对326例急性卒中样起病患者的研究中发现，出现癫痫发作可能提示非卒中发作，癫痫发作后的Todd麻痹和缺血性卒中很难鉴别，约占SM的20%，大部分Todd＇s瘫痪持续时间较短，但也可持续48 h，强直阵挛性发作可能延长时间。如果患者有反复发作的运动性癫痫，诊断可能轻而易举，但很多癫痫继发于缺血性或出血性卒中，如果依赖既往影像可能误诊为缺血事件复发，这无疑增加了诊断的难度[17]。有研究中发现，不伴有偏瘫的失语患者在SM患者中的比率（54%）要远高于在卒中患者中的比率（7%）[3]。另一些研究显示SM患者较少出现构音障碍、面瘫、轻偏瘫、水平凝视麻痹和视觉空间忽视等这些卒中的症状，而失语和癫痫发作则更常见；认知障碍、失语和癫痫发作更是SM的独立预测因素[3，7，18-19]。对于不伴有偏瘫的失语、认知障碍疾病、癫痫发作的患者可能更提示为SM。

1.2 通过量表鉴别缺血性卒中和卒中模拟病

近年来一些神经病学量表广泛用于急诊疑似卒中患者的辅助筛选，包括面臂语言评分量表（face，arm，speech，time，FAST）、洛杉矶院前卒中筛查量表（Los Angeles prehospital stroke screen，LAPSS）和急诊卒中识别评分量表（recognition of stroke in the emergency room scale，ROSIER）等。FAST量表具有操作简易、评估速度快、准确率高的特点[20]。LAPSS量表包括年龄＞45岁、既往无癫痫病史和活动受限、发病时间＜24 h、血糖范围在3.3～22.2 mmol/L、3项查体检查（面部表情、握力、臂力），上述6项内容全部为是（或不详），则符合卒中筛选标准[21]。ROSIER量表中若有意识障碍和惊厥病史，每项各减一分，若有颜面不对称、单侧上下肢无力、言语模糊、视野缺损，每项各加一分，当总分＞0分时，发生卒中的可能性＞90%，当总分≤0分时，发生卒中的可能性较小[22]。上述量表各有侧重，但很难达到准确度和特异度的完美统一。

为了快速识别急诊的SM，2016年Nitin Goyal等[23]提出了面瘫、心房颤动/年龄、血压、癫痫发作（facioplegia，atrial-fibrillation/age，blood-pressure，seizure，FABS）量表，FABS评分包括无面瘫、无心房颤动史、年龄＜50岁、癫痫发作史、就诊时收缩压＜150 mm Hg和就诊时无肢体无力的孤立感觉症状等6项变量，每项变量1分。通过验证发现，FABS评分≥3分确定SM的敏感度为90%，特异度为91%，评分≥4分特异度为98%，敏感度为45%。此量表的目的在于筛选出疑似SM的患者以接受进一步的检查，如弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI），因此，FABS≥3分可以作为筛选参考。FABS量表操作方便，但对后循环引起的卒中缺乏敏感性。

近期一项针对国人的简易FABS量表（sFABS）由Xiaoming Qin等[24]提出并进行了校正，sFABS量表包含无面瘫、无心房颤动病史、年龄＜50岁及收缩压＜150 mm Hg这4项变量，每项变量1分，结果发现FABS≥3分确定SM敏感度为85.7%，特异度为92.1%。sFABS量表具有良好的鉴别能力和校正能力，但此量表研究对象为单中心的中国人群，代表性欠佳，存在一定的选择偏倚。Syed F Ali等[25]在2014年提出了TeleStroke模拟评分（telestroke mimic，TM）用于远程卒中医疗来识别SM患者，该分数包含了SM相关的6项独立因素，包括年龄、心房颤动、高血压、癫痫发作的病史、面瘫和NIHSS评分＞14分，计算公式为TM分数=（年龄×0.2）+6（如有心房颤动）+3（如有高血压病史）+9（如有面瘫）+5（如NIHSS评分＞14分）-6（如有癫痫病史），TM分数≤5分时，SM的可能性更高[25]。从FABS评分和TM评分中发现，面瘫在查体中是高度敏感的，对于SM的诊断也是相当明确，但对于后循环梗死引起的症状如眩晕、共济失调、视觉症状等缺乏敏感性。

1.3 影像学检查鉴别缺血性卒中和卒中模拟病

计算机断层扫描（computed tomography，CT）被广泛用作tPA静脉溶栓的筛选工具[26-27]。O Y Chernyshev等[28]分析了512例被诊断为缺血性卒中而进行tPA静脉溶栓治疗的患者，这些患者溶栓前接受平扫CT的检查，入院后完善相关检查发现其中有69例（14%）为SM。虽然CT应用较为广泛，但对急诊SM的鉴别存在不足，多模式CT是在平扫CT的基础上联合CT血管造影（CT angiography，CTA）和CT灌注成像（CT perfusion，CTP），可以降低SM的诊断率，有助于急诊SM的鉴别[12]。

研究证实，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）比CT指导溶栓更安全有效[29]。由于对AIS的敏感性非常高，MRI越来越多地被用作溶栓前诊断[30-31]。MRI在10 min内就可以排除血肿和SM以确定是否为缺血性卒中，指导静脉溶栓，MRI的对缺血性卒中诊断的敏感度、特异度和准确度分别为83%、97%和89%，CT则分别为17%、98%和54%[32]。利用DWI可以准确识别缺血性病变（88%～100%敏感度和95%～100%特异度），单独DWI序列检查5 min就可以完成。一项研究对不能确定为缺血性卒中的124例患者仅行DWI检查，定义DWI阳性为AIS（46例），DWI阴性为SM（78例），研究期间共592例考虑为缺血性卒中的患者入院，在行DWI检查后，SM的诊断率由20.9%降到了13.1%[33]。但也有研究表明DWI对缺血性卒中诊断的敏感性并不是100%，尤其是后循环卒中[34-35]。

虽然多模式CT和DWI均可以降低SM的诊断率，在临床中通过结合患者的临床症状、病史及相应的影像学检查更能提高SM的诊断。

2 卒中模拟病静脉溶栓的安全性

虽然临床上多种方法都有助于鉴别SM，但是诊断程度有限，很多检查方法在急诊中都存在局限性，而对于卒中样发作的患者，DTN上的限制和tPA的使用不可避免地会带来治疗错误，因此对SM患者静脉溶栓的安全性应得到重视。

有研究发现，接受静脉溶栓的SM患者医疗费用增加了5400美元[36]。从溶栓时间上看，一项入选了489例溶栓患者（其中50例SM患者）的单中心研究发现，SM患者从卒中样症状出现到使用溶栓药物的时间要长于卒中的患者（170 minvs138 min）[13]。另一项对326例进行静脉溶栓治疗患者（其中23例SM患者）的研究发现，从卒中样症状出现到治疗的时间，SM患者也要长于卒中的患者（208 minvs156 min）[19]。

有研究分析了接受静脉溶栓的621例患者（其中15例SM患者）溶栓后的并发症和功能恢复，结果显示，SM患者均无颅内出血的发生，且3个月后改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分均为0～2分，说明患者并没有留下残疾等后遗症[3]。另一项入选了985例静脉溶栓患者（其中15例SM患者）的单中心研究中，在溶栓前后分别对患者进行CT和MRI的扫描，结果发现SM患者的功能恢复也较好，3个月后mRS评分0～1分的患者为9例（69%），卒中患者为342例（35%），SM患者中未出现症状性脑内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH），卒中患者中出现69例（7%）sICH[5]。Y. Chen等[14]对488例静脉溶栓的患者（其中7例SM）进行评估，对这些患者进行了CT或MRI的扫描，这7例SM患者影像学治疗前后均没有明显的异常，也无颅内出血的事件发生。一项研究收集了250例从发病到溶栓在3 h内的患者，所有患者溶栓之前均行CT检查，而在溶栓之后行CT或MRI检查，最终诊断为SM的患者为7例，这7例患者中口舌神经性水肿、颅内出血等溶栓相关的并发症均未出现，3个月后，这7例患者mRS评分为0～1分的患者为6例（85.7%），而卒中患者为86例（35.4%）[7]。A Förster等[18]从卒中和MRI资料库中前瞻性收集了2004-2010年的648例患者（其中42例SM），这些患者从发病到溶栓均在4.5 h内，溶栓前CT检查均无出血，溶栓后SM患者均未出现sICH，仅有1例出现口舌水肿，但其他症状未发生恶化，而卒中患者出现sICH者有11例（1.8%）。

上述研究都显示大多数SM患者接受溶栓治疗后有较好的功能恢复，但以上研究均有样本量小的缺点。也有研究观察到了少数SM患者溶栓后出现颅内出血的现象。一项多中心的观察性队列研究中纳入5581例静脉溶栓的患者（其中100例SM），SM患者中溶栓后sICH为1例（1%），卒中患者有403例（7.9%）发生sICH[12]。但这项研究中，大多数患者并没有行MRI检查，这可能导致诊断为SM的患者比率较低。在一项入选了516例静脉溶栓患者（其中75例SM）并随访5年的单中心研究中，SM患者中有1例患者出现了sICH，而无口舌水肿或严重颅外出血并发症的病例；随后该课题组对9个中心的8942例（其中392例SM）静脉溶栓治疗的患者进行Meta分析发现，SM患者中2例出现sICH，比例低于卒中患者（0.5%vs5.2%）；对其中4个中心的患者（SM总例数为296，卒中患者总例数为6732）出院时或3个月后进行mRS评分，其中0～1分的SM患者为252例（84.5%），卒中患者为2520例（37.4%），可见SM患者预后良好也是卒中患者的3倍[37]。另一项系统分析发现，只有4例SM患者在溶栓后出现了sICH，其中一个病例是2007年在Neurology杂志上报道的一例溶栓后出血的多形性胶质母细胞瘤的患者，一例是5581例静脉溶栓患者（其中100例SM）中的1例SM患者出现sICH，最终诊断为癫痫，另2例出现在对9个中心的8942例静脉溶栓治疗的患者的研究中，392例SM患者中2例出现sICH：一例患者在溶栓后12 h发生出血且其既往有高血压史和酗酒史，最终诊断为代谢性脑病，但另一例研究者并未给出明确的诊断[12，37-38]。

综上所述，整体而言SM患者行静脉溶栓治疗是安全的，不会导致严重的并发症，潜在的获益可能高于溶栓后出现并发症的风险，但也有少数SM患者出现溶栓后出血等不良反应。

目前，虽然临床对急诊卒中患者中SM患者还无法完全并快速鉴别，但是可以通过患者的年龄、血管危险因素、临床表现及一些辅助工具（如FABS量表和TM评分）和影像学检查来辅助鉴别，而且大量的研究显示对SM患者进行溶栓治疗出现sICH等并发症的概率很小，这些患者出院后的功能恢复也较好。尽管如此，对SM患者进行溶栓治疗也导致了医疗费用的增加，期望未来能有更好的方法在有效的时间内对卒中的患者进行快速诊断，以甄别SM。