卒中茶后——Burrows提出脑脊液参与颅内压的调节

张和

作者单位

California，92350 Director of Center for Neuroscience Research(NIH P01)，Loma Linda University；Full Professor in Physiology and Pharmacology，Full Professor in Neurosurgery，Director of Neurosurgery Research Program，Loma Linda University；Tenured Professor in Physiology，Vice-Chair of Basic Sciences Department，Director of Physiology Program，Loma Linda University；Full Professor of Anesthesiology，Full Professor of Neurology，Full Professor of the Department of Anatomy and Pathology，Loma Linda University Medical Center

George Burrows（1801-1887）（图1）是英国医生，1874年被授予皇家男爵（Baronet）爵位。

Burrows对卒中做出两大贡献：一是在1846年出版了《脑循环障碍》（On Disorders of the Cerebral Circulation）一书，对卒中尤其是卒中与心脏和其他外周器官的关系做出推断和评价。二是在《脑循环障碍》一书中批判了“颅内压定律”的传统概念，首次提出脑脊液参与颅内压的调节。

“颅内压定律”的概念是由3位苏格兰爱丁堡的学术权威所建立，在Burrows之前无人敢于挑战。

苏格兰爱丁堡的Alexander Monro二世（1733-1817）（图2）首先在1783年提出颅内压的概念：脑在一个不能扩张的颅腔里，脑的组织成分基本不能压缩。因此，脑中的血容量（可变因素）必须恒定，脑静脉血持续外流，腾笼换鸟，才能保证脑动脉血流入，否则会造成颅内压增高。在Monro的颅内压概念中，脑静脉血是主要的变数：静脉血流出来，动脉血才能灌进去。

Monro的推论由他的学生George Kellie（1758-1829）在1824年用尸检和动物实验证明。不管是绞刑处死的海盗，大雨中衰竭而死亡的流浪汉，还是放血致死的羊，Kellie发现人和动物死后脑中血容量，尤其是脑静脉血容量均不改变。

Kellie强调了动-静脉血的相互依属的关系：如果脑动脉血灌不进去，脑静脉血也流不出来。

图1 George Burrows男爵

图2 Alexander Monro二世

图3 John Abercrombie

Monro另一个学生John Abercrombie（1780-1844，图3）在1818年也用放血致死的动物实验证明了Monro和Kellie的设想。因此，Abercrombie在1828年提出“Monro-Kellie Doctrine”定律为颅内压定律。

Monro-Kellie-Abercrombie 3位苏格兰爱丁堡师生学者建立的颅内压定律——“Monro-Kellie Doctrine”随后被普遍接受，成为神经科学的金科玉律。当时，颅内压定律这个概念不但已经被接受，而且影响了行医治病，大家都同意如果颅骨完整，“放血疗法”不会影响脑中的血管和血容量。

但是Monro-Kellie-Abercrombie三人都忽略了脑脊液的作用。

这个时候Burrows出现了，他大概实在不相信“Monro-Kellie Doctrine定律”，于是在《脑循环障碍》一书中，既引经据典，又离经叛道，挑战了“Monro-Kellie Doctrine定律”，并且提出他自己的观点。

Burrows的《脑循环障碍》像是宋江写的那首反诗，震撼了当时的学术界，受到很多学者的攻击：

“心在山东身在吴，飘蓬江海谩嗟吁。

他时若遂凌云志，敢笑黄巢不丈夫。”

Burrows对“Monro-Kellie Doctrine”定律的挑战如下。

在《脑循环障碍》的第一章，Burrows集中火力评价和批判了Kellie的实验发现，并且做了6只兔子实验来验证放血、体位和重力对脑血容量的影响。

Burrows首先引用了Monro在1783年出版的《神经系统的结构与功能》（Observations on the Structure and Functions of the Nervous System）一书（图4），在此书中Monro宣称：“脑组织几乎不能压缩，所以不论健康与疾病，生与死，脑血容量必定恒定。如果水分或其他物质从脑血管内渗出到颅腔，同等量的血也必须离开颅腔。”

据说Monro上课时常用一个装满水的玻璃球管给学生演示，当球管倒过来时，一滴水也不会流出。

Burrows又引用了Abercrombie在1828年出版的《脑和脊髓疾病的病理与实践研究》（Pathological and Practical Researches on Diseases of the Brain and Spinal Cord）一书中记载的内容，动物放血致死后，脑组织颜色如常，脑血容量恒定，甚至脑静脉扩张。

Abercrombie还报道，如果事先在动物颅骨上打个小洞（破坏颅腔的完整性）然后再放血致死，动物的脑组织则与其他器官一样苍白无色。

更多相同的实验发现主要是Kellie报道的，包括放血或窒息致死后脑中静脉扩张，脑血容量恒定，尤其是他在1824年报道在大雨后脑功能衰竭死亡的两个流浪汉均出现脑静脉充血。

Monro、Kellie和Abercrombie三位巨头的观点一致，其他作者也纷纷做出类似的评论。但是Burrows仔细阅读了Kellie和Abercrombie的实验文章，发现在3～4个实验中，Kellie记录了放血致死后动物脑组织失血苍白的现象。由此可见，Kellie和Abercrombie并没有造假，在他们的观察中多数动物脑血容量似乎维持了，但是少数动物出现了脑失血的表现。

为什么会有这种现象？Burrows（图5）决定自己用动物实验来证明。

图4 Alexander Monro二世的著作《神经系统的结构与功能》

图5 George Burrows

于是不喜欢科研从不做基础研究的Burrows居然做了6只兔子实验，只用了6只兔子，Burrows改变了世界。

在1842年12月28日，Burrows研究了重力对脑血容量的影响，他用氢氰酸杀了两只兔子。然后做了一件重要的事，他用绳子扎紧兔子的脖子，这样脑中的血容量就不会在死后出现变化。Burrows将一只兔子的耳朵吊了起来，另一只则将其倒着吊起来。24 h以后，Burrows开颅发现：耳朵吊起来的兔子脑组织苍白无血，倒吊着的那只兔子则脑组织充血如常。

两个脑，一红一白，截然相反。

Burrows推测用绳子扎脖子很重要，防止了外围“血-液”与颅内“血-液”的交流。他进一步推测Monro和Kellie当年解剖那两个吊死的海盗时，海盗的尸体尚温，血液可能仍可流动。

针对放血和窒息致死对脑血容量的影响，在1843年1月11日，Burrows又杀了两只兔子，一只切开颈动-静脉放血致死，另一只被掐窒息而死。同样，Burrows用绳子扎紧兔子的脖子，防止兔子死后脑中的血容量与外周血液交流。24 h后，Burrows开颅发现，放血致死的兔子脑内外皆是苍白无色，所有的血管几乎都空了。相反，窒息而死的兔子则脑内充血。

两个脑，又是一红一白，截然相反。

Burrows又杀了两只兔子，检查体位对脑血容量的影响。一只兔子死后将其耳朵吊了起来，另一只兔子死后平放在实验台上。24 h后，他开颅发现吊着的那只兔子脑内外苍白无色，平放的兔子则脑面充血。

两个脑，还是一红一白，截然相反。

为什么Burrows的观察与Kellie的不同？

Burrows推测Kellie使用羊做实验，而羊在血放干之前可能已经因为其他原因死了。兔子则是在血流干后才死的。

Burrows使用了一个公式，如果脑血容量是B，B应该等于动脉（A）加静脉（V），即：B=A+V。按照这个公式，如果放动脉（A）血致死后，脑静脉（V）必须增加相同的血量，这是不可能的（其实这时Burrows用了外周动脉血，并不能直接与脑静脉血容量相比）。

Burrows相信，颅内血容量在不同时间和不同场合应该是有很大变化的。

Burrows在1846年评价“颅内压定律”的发现和理论时，Monro在1817年，Kellie在1829年，Abercrombie在1844年已经分别过世了。

想起宋人陆游的诗：

“斜阳古柳赵家庄，负鼓盲翁正作场。

死后是非谁管得，满村听说蔡中郎。”

Burrows每组只用了一只兔子，一共六组，发现放血、窒息和死后的体位都会改变脑中血的容量。但是按照物理学的理论，“Monro-Kellie Doctrine”定律有关脑总容量的理念应该是正确的，即颅内的总容量恒定。于是Burrows想到颅腔里的另一种液体，他称之“血清（Serum）”，也就是脑脊液，Burrows推论脑脊液的改变“中和”了血容量的变化。

Burrows说：“我承认颅腔的成分、脑、血液和血清的含量应该是一致的”。Burrows进一步提出：“血清（脑脊液）”容量是可变的，所以血容量也可变。

在此必须强调，Burrows提出脑脊液的贡献并不单纯是对“Monro-Kellie Doctrine”定律的补充，他是在挑战、批判和否定的基础上提出脑脊液调节颅内压这一概念的。

Burrows打了一场没有硝烟的战争。

同时Burrows指出颅腔并不是像Monro认为是封闭的，大气压应该可以通过进出颅腔的血管影响颅内压。

Burrows的新发现有现实和长远的临床意义，因为“Monro-Kellie Doctrine”定律，认为放血不会影响颅内的血容量，所以当时“放血疗法”泛滥。

有后人评论说，Burrows《脑循环障碍》一书的核心价值是指出了大家已经公认的“Monro Kellie Doctrine”颅内压定律这个传统概念的错误（图6）。

在《脑循环障碍》的第二章中，Burrows进一步讨论了脑血管压力与脑的功能，脑脊液的流动和功能，以及血容量与脑脊液的关系。

当时脑脊液被叫作Cephalo-Rechidian或者Cerebro-Spinal Fluid。Burrows认为每一次心跳都会改变脑的容量，而脑脊液则做出相应的代偿。

Burrows宣称：脑脊液在压力下可以代偿其他颅内成分。Burrows推论：脑组织可通过外移脑脊液而暂时代偿脑中血容量的增加，但是如果颅内有异常或不能外移的物质时，颅内压会增高。

Burrows的发现是站在了前人的肩膀上。

古希腊的医生Herophilos（335-280BC，图7左）是历史上第一位人体解剖学家，他把发现记载为九本书，但都已失传。Herophilos与另一位古希腊医生Erasistratus（304-250BC，图7右）在希腊的亚历山大建立了解剖学院，他们发现脑中有“四个小胃（small stomach）”，即脑室。

Herophilos和Erasistratus认为脑室的功能是转化心脏来的生命元气为动物元气，从而产生思想，知觉和情感。后来著名的基督教哲学家Nemesius（现在的叙利亚）认为侧脑室掌管所有的感觉功能。

意大利画家达·芬奇（Leonardo da Vinci，1452-1519，图8）在1504年用热蜡在牛身上灌注了第一个脑室模型。但是da Vinci仍然认为脑室是灵魂深处，与认知、想象和记忆有关。

比利时的Andreas Vesalius（1514-1564，图9）首先提出脑室内可能充满脑脊液，但是立即被其他学者批判得体无完肤。

图6 修订的“Monro Kellie Doctrine”定律

图7 Herophilos与Erasistratus

直到1764年，意大利的Domenico Felice

Antonio Cotugno（1736-1822）（图10）才最终认识到脑室里充满的是脑脊液。然而Cotugno错误地认为坐骨神经痛是因为脑脊液压迫所致，导致他的文章发表多年后都无人关注。

俗称：“杀猪杀屁股，各有各的杀法”。Cotugno本来是研究坐骨神经痛，谁知道反而确立了脑脊液的概念。

1846年Burrows发现了脑脊液的一个重大功能，脑脊液与脑血容量，你增我降，此起彼伏，共同调节颅内压。Burrows的推论后来成为更完整的“Monro-Kellie Doctrine定律”。

《脑循环障碍》的第三章描述了卒中性昏迷和病因：简单卒中（simple apoplexy）、非出血性卒中（serous apoplexy）、出血性卒中（sanguineous apoplexy）及脑出血。

《脑循环障碍》剩余的四章是前三章的延伸，重点是介绍脑与心脏的关系。第四章是卒中和偏瘫与心脏病的关系，心脏疾病对脑循环的影响，心脏疾病对卒中和偏瘫的影响，心脏疾病对脑输出的影响，以及心源性卒中与年龄的因素。可以看出在《脑循环障碍》一书中，卒中和偏瘫仍然是两个疾病，但是已经属于因果关系。

Burrows指出文献中心脏病对其他器官，尤其是脑功能和结构的影响几无描述。于是Burrows决定研究“心-脑”（图11）的关系。

图8 Leonardo da Vinci

图9 Andreas Vesalius

图10 Domenico Felice Antonio Cotugno

图11 心-脑

Burrows引用和评论了前人的工作，包括Theophili Bonetus（1620-1689）、Giovanni Morgagni（1682-1771）、William Gullen（1710-1790）、John Cooke（1756-1838）、James Copland（1791-1870）、Jean Andre Rochoux（1787-1852）和Claude Francois Lallemand（1790-1854）等人。

Burrows对卒中的另一大贡献是他指出：周围器官对脑循环、卒中、偏瘫及癫痫都有影响。Burrows大胆地宣称：大多数卒中和偏瘫患者，原发疾病并不在脑。

俗称，摸着石头过河。在黑暗中行走，心中自有明灯。没有实验研究，从临床观察和其他人的报道中，Burrows做出上述“心-脑”推论，实属不易。

《脑循环障碍》第五章是关于卒中和偏瘫的治疗，心脏病对卒中治疗和对脑兴奋的影响，卒中后偏瘫的治疗，对偏瘫的电刺激和其他刺激疗法。

在这里，Burrows做出了另一个贡献。

当时卒中治疗仍以“放血和促泻”为主。因为对兔子的实验提示放血会影响脑的血容量，Burrows反对放血疗法（图12），他认为：大量放血来治疗卒中和偏瘫属于偏见。

《脑循环障碍》第六章讨论了心脏疾病对脑的兴奋功能，对脑血液淤积，对神经过度兴奋和对精神失常的影响。慢性心功能衰竭对头痛和精神障碍的影响。第七章是心脏疾病对脑和脊髓，心膜炎与脑的炎症，心脏疾病对神经过度兴奋、谵妄、痉挛、痴呆和癫狂的影响。

图12 放血疗法

在《脑循环障碍》一书中，Burrows引用了大量的病例和前人的文献，并且做了对比和评价，他甚至做了几个表格来比较。

其实Burrows不爱写作，更不喜欢科研，他享受日常生活，循规蹈矩，按部就班。他一生只写了这一本书，内容主要来自他1843-1844年的Lumleian讲座。

就像是元代高明在《琵琶记》中所说的：

“十年窗下无人问，一举成名天下知。”

Burrows生于伦敦，在St. Bartholomew医院学医，然后在1820年去了剑桥的Caius学院，1825年学士毕业。后来，Burrows继续在Bartholomew医院学医。1832年成为法医讲师，1834年成为助理医生和兼职医学讲师。1841年升为主任医师（full physician），成为唯一的医学讲师，Burrows在此职位一直工作了22年。

在1832年，Burrows当选为皇家医师学院成员，成为大师，做了1834年的Goulstonian讲座、1835-1836年Croonian讲座和1843-1844年的Lumleian讲座。1871-1876成为皇家医师学院（Royal College of Physicians）的主席。1862年成为英国医学会的主席。

有人说Burrows有强大的内心力量，不管干什么都要干好，是一个好老师、好医生，他欢迎新鲜事物，从不沽名钓誉。

除了《脑循环障碍》一书，Burrows只发表了两篇文章，一篇发表在Medico-Chirurgical Transactions上，与癌症和心包膜炎有关。另一篇文章在Library of Medicine上，讨论了多个临床疾病。

在Burrows之后，美国的神外之父Harvey Cushing（1869-1939，图13）在1926年再次修改了“Monro-Kellie Doctrine”定律：一个完整的颅腔里，脑、血和脑脊液容量恒定。一种成分的增加会导致另一种或两种成分的减少。

Cushing和他的助手Lewis Weed（1886-1952）认为：“Monro-Kellie Doctrine”定律基本正确。

图13 Harvey Cushing

针对Burrows对“Monro-Kellie Doctrine”定律的挑战，Weed指出：定律的正确或相对的不正确取决于颅脑手术的操作过程 。

再次强调：理论的正确与否往往依赖于当时的技术和操作人，天时地利人和，缺一不可。

当时很多学者联合起来捍卫“Monro-Kellie Doctrine”定律，认为Burrows夸大了脑脊液在颅内压中的作用。Cushing的定论也帮助Burrows奠定了他在历史上的地位。

颅内压的空间代偿与年龄有关，年轻人是60～80 ml，老年人脑萎缩可以到100～140 ml。

近年来，英国的Mark H. Wilson强调脑静脉在颅内压中的作用，尤其是人脑每分钟产生0.35 ml脑脊液，而同时每分钟有700 ml血液通过人脑。如果脑静脉外流不畅，会迅速发生脑肿胀。

Wilson认为现在的颅内压只强调动脉而忽略了脑静脉，导致临床误解。脑静脉外流受阻会立即增加颅内压，而颅内和颅外（包括胸腹部）多种原因都可以造成脑静脉回流障碍。

中国暨南大学华侨医院神经外科主任王向宇教授（图14）认为人们对脑脊液和颅内压的认识已经在Burrows的基础上大幅度提高：脑脊液的性状和压力受多种因素的影响；若神经细胞代谢紊乱，脑脊液的成分和形状会发生改变；若脑脊液的循环路径受阻，颅内压力将增高。

王教授尤其指出脑缺血时缺血区和缺血周围区谷氨酸大量聚集，并激活突触后膜的兴奋性氨基酸受体，使钠离子和钙离子大量内流，造成神经细胞急性渗透性损害和迟发性神经元坏死，而脑脊液监测可以发现谷氨酸的改变。

中国西南医科大学附属医院副院长江涌教授（图15）指出，如今看似理所当然的观点，却是前人不断探索与挑战的成果。江教授说颅内压一直是神经外科的关注重点。Burrows顶着众多学者的攻击，敢于挑战颅内压定律的传统概念，颇有“世人笑我太疯癫，我笑他人看不穿”的风范！

回顾神经外科手术控制颅内压的历史，从最初的术前腰穿，到现在显微镜下操作从脑池、终板及脑室等释放脑脊液，以期降低颅内压，松弛脑组织，从而获得足够的解剖空间。

“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。

江教授认为，当下神经外科医师追求的“以时间换空间”的无牵拉或动态牵拉神经外科显微手术技术及理念同样来自Burrows在170年前奠定的理论基础。

图14 中国暨南大学华侨医院神经外科主任王向宇教授

图15 中国西南医科大学附属医院江涌教授

Burrows与Elinor Abernethy在1834年结婚，育有8个子女。1887年Burrows在伦敦去世，他的男爵爵位传给了他的儿子Frederick Abernethy Burrows。

“十年不鸣，一鸣惊人。”

Burrows只出版了一本书，发表了两篇文章，只做了六只兔子的实验，但是他改变了世界。

Burrows大胆挑战权威，绝不人云亦云，他批判了当时盛行的“Monro-Kellie Doctrine”定律，推断出脑脊液对颅内压的调节与血液同样重要。

从仅有两只兔子的实验中，Burrows又推论并指出当时风靡全球的“放血疗法”会影响脑血流，有害无益。

Burrows对卒中与其他器官尤其是心脏联系的推论也是石破天惊，引人注目。有意思的是今天我们又开始强调“心-脑”同治。

想起战国时期的屈原：

“举世皆浊我独清，众人皆醉我独醒”。

敢于坚持真理才是真学者。

“怀疑犹如草木之芽，从真理之根萌生”。

美国底特律亨利福特医院的卒中大师陈洁丽教授（图16）说，Burrows具有怀疑精神，不畏权威，敢于坚持真理，真正的学者，应如是。

图16 底特律亨利福特医院陈洁丽教授

陈教授尤其强调说，Burrows在170多年前便提出“心脏疾病对卒中和偏瘫的影响”及“卒中与心脏病的关系”，令人震撼。现在看缺血性卒中各亚型中，心源性脑栓塞可高达20%。

“心-脑”及“脑-心”相互作用，进一步验证了Burrows在170年前提出的猜想。陈教授认为需要针对心脑互相作用这一现象去研究其原因及机制。她的团队在动物研究中也发现了神经免疫及外泌体在“脑-心相互作用”中发挥了重要作用。

陈教授说，愿同仁志士以史为鉴，相携而行：“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”。

送给Burrows一首清代郑板桥的诗：

“咬定青山不放松，立根原在破岩中。

千磨万击还坚劲，任尔东西南北风。”