阿帕替尼导致可逆性后部脑病综合征1例

王玉，吴建维，赵性泉

作者单位

100070 北京

首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心；首都医科大学附属北京天坛医院血管神经病学科

1 病例介绍

患者女性，56岁，主因“头痛伴间断性抽搐6 d”以症状性癫痫于2016年8月26日收入血管神经病学病区。患者于6 d前无明显诱因出现头痛、视物模糊，继而出现意识丧失、四肢抽搐、双眼上翻、口角向右歪斜，持续5 min后症状缓解，予镇静对症治疗，期间抽搐发作6次。后患者无抽搐发作，但头痛持续不缓解，遂收入院治疗。

既往史：否认高血压病史；有子宫内膜癌病史8年，于2008年行子宫扩大范围切除，并行术后放疗；2015年子宫内膜癌复发，并于10月行腹膜后壁肿瘤姑息切除术，2016年7月发现肿瘤肾脏、膀胱、肝脏、甲状腺转移。患者规律服用甲地孕酮8年，在此次发病7 d前开始加用阿帕替尼口服，剂量为850 mg，qd。

入院查体：血压130/70 mm Hg，心率70次/分。神经系统查体：神清语利，定向力、计算力、记忆力正常。颅神经查体未见异常。双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ级，四肢肌张力正常。左侧指鼻实验欠稳准，双侧跟膝胫实验稳准，闭目难立征阴性。深浅感觉正常，腱反射正常，病理反射阴性，脑膜刺激征阴性。

辅助检查：头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）平扫（2016-08-21）：左侧额叶缺血灶可能。头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平扫+增强（2016-08-22）：上矢状窦异常信号，考虑血栓形成，伴双侧大脑皮层下缺血改变；双侧基底节区脑梗死可能。正电子发射断层扫描（position emission tomography，PET）：子宫内膜癌术后复发。

诊疗经过：患者在发病后第2天进行了首次头颅MRI检查，T2及T2液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列可见双侧额、顶、颞、枕叶白质异常信号，增强无强化；同时病变累及基底节、杏仁核、海马、丘脑、小脑和脑室旁结构，但主要分布在后部白质区域（图1）。

入院诊断：

症状性癫痫病因待查

可逆性后部脑病综合征？

子宫内膜癌术后

诊疗经过：患者入院后初步诊断为症状性癫痫病因待查，可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）可能性大，高血压、静脉窦血栓形成和脑膜癌病待除外。为进行病因诊断，建议患者行腰穿检查，但患者家属表示拒绝并在知情同意书上签字。其他无创检查在住院期间分步进行。患者否认高血压病史，入院后每日监测血压2次，血压波动在正常范围内。患者急诊血压为170/98 mm Hg，考虑为应激反应导致的血压短暂升高，不足以引起PRES。患者计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）和计算机断层扫描静脉造影（computed tomography venography，CTV）均未见异常（图2），因此可排除静脉窦血栓形成。

发病2周后患者复查MR（I图3），距首次MRI检查相距12 d，影像显示T2及T2FLAIR序列的高信号消失，同样增强无强化。因此尽管住院期间未行脑脊液细胞学检查，颅内的多发病灶已消失，脑膜无强化的特点不支持脑膜癌病。患者在出院前3 d完善了脑电图检查，结果显示大致正常。在停用阿帕替尼后，患者症状逐渐改善。因此考虑是由于靶向药物阿帕替尼对血管内皮的损伤，导致自主神经不足以调控灌注压，血管通透性改变，出现血管源性水肿。患者未再服用阿帕替尼，并于2016年9月12日出院。

出院诊断

可逆性后部脑病综合征

症状性癫痫

子宫内膜癌术后

图1 患者首次MRI影像

2 讨论

PRES在1996年由Hinchey[1]首次报道，是一组多病因引起的以神经系统异常为主要表现的综合征，以头痛、迅速进展的颅高压症状、痫性发作、视觉障碍、精神异常为主要的临床表现，影像学主要表现为可逆性大脑后部白质损害，如果不能及时识别，可能进展为脑梗死甚至会导致死亡。多种病因可导致PRES的发生，常见的病因有高血压、子痫、肾功能衰竭、自身免疫性疾病、细胞毒性药物、免疫抑制剂和靶向药物。国内外已报道的靶向药物如贝伐单抗、西地尼布、舒尼替尼、帕唑帕尼、硼替佐米、利妥昔单抗、维罗非尼、曲妥珠单抗、瑞戈非尼均可以导致PRES，但对于阿帕替尼（apatinib）尚未有相关报道[2-10]。

图2 CTA和CTV检查影像

图3 发病后2周复查头颅MRI影像

阿帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体2来抑制肿瘤的生长，可改善晚期实体肿瘤的预后，已被广泛用于晚期胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等晚期实体肿瘤患者[11]。在抗肿瘤血管生产的靶向治疗方法中，PRES是少见的副作用。本患者住院后通过影像学检查和临床危险因素的排查，排除脑部动脉和静脉病变、血管危险因素等原因导致的PRES，同时，患者是在服用靶向药物特殊情况下的特征临床表现和影像学改变，停用药物后1～2周内症状、体征消失，复查神经影像学恢复正常，因此考虑本例患者为阿帕替尼所致PRES。本个案是临床上第1例阿帕替尼导致PRES的病例，此前未有报道。幸运的是，在经过几周的正确诊治后，患者症状明显缓解。概括起来，PRES在及时恰当的诊治后通常是可逆的。神经内科和肿瘤科医师应该增强意识，一旦怀疑或确立诊断后应积极寻找病因并正确诊治。