抗凝药物联合化疗对高凝状态非小细胞肺癌患者凝血功能及近期疗效的影响

221000徐州医科大学第二附属医院

非小细胞肺癌在肺癌中占比高达80%～85%，深静脉血栓形成是非小细胞肺癌患者临床常见的并发症，随病情的进展其发生率不断升高，在影响临床治疗效果之余严重威胁患者生命健康[1]。非小细胞肺癌早期的治疗以手术为主，中晚期则以综合治疗提升生存质量为主，其中化疗虽可有效控制病情进展，但同时也增加了患者发生血栓的概率。研究发现[2]，血液高凝状态在静脉血栓的形成及发展中至关重要，因此如何有效解除非小细胞肺癌患者高凝状态成为临床研究重点。本研究旨在探讨抗凝药物联合化疗对高凝状态非小细胞肺癌患者凝血功能及近期疗效的影响，现报告如下。

资料与方法

2012年2月-2016年2月收治高凝状态非小细胞肺癌患者160例。按照随机数字法将所有患者分为观察组与对照组，各80例。观察组男49例，女31例；年龄31～75岁，平均(48.64±7.26)岁；病理类型为鳞癌25例，腺癌50例，大细胞癌5例；病理分期为Ⅱ期6例，Ⅲ期18例，Ⅳ期56例。对照组男52例，女28例；年龄32～71岁，平均(50.12±7.18)岁；病理类型为鳞癌23例，腺癌49例，大细胞癌8例；病理分期为Ⅱ期8例，Ⅲ期14例，Ⅳ期58例。两组间一般资料经统计学分析，差异无统计学意义(P＞0.05)，组间可进行对比研究。本研究经我院医学伦理会审批且患者及其家属均知情同意。

纳入和排除标准：①纳入标准：经病理学检查或影像学检查确诊为非小细胞肺癌者；化疗前血液处于高凝状态：D-D二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)及活化部分凝血酶原时间(APTT)、血清凝血酶原时间(PT)5项指标中任意一项异常者。②排除标准：经诊断为肺转移性肿瘤者；近期发生血栓并使用抗凝血药物者；合并心、肝、肾等脏器功能异常或存在血液系统疾病者等。

方法：两组均采用化疗治疗，即顺铂(DDP)25 mg/m2，d 1～4；长春瑞滨25 mg/m2，d1～8。28 d为1个周期，连续化疗4个周期。观察组在此基础上皮下注射抗凝药物——低分子肝素钠治疗，5 000 U/次，2次/d，d 1～8，化疗结束后即停止注射。

观察指标：分别于化疗前后采集两组空腹静脉血3 mL，经抗凝、离心处理后，采用全自动血液分析仪检测两组患者凝血功能指标，包括D-D、FIB水平及APTT、PT；每周期化疗前均进行四肢深静脉彩超检查。治疗期间若发现患者有肢体肿胀及胸闷等症状应及时行静脉彩超及心脏彩超检查，必要时行肺动脉造影检查确认或排除肺栓塞诊断。统计两组化疗过程中血栓发生率，同时观察所有患者有无出血发生；比较两组近期临床疗效。

近期疗效判断标准[3]：①疾病进展(PD)：靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶；②疾病稳定(SD)：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD；③部分缓解(PR)：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；④完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。CR与PR均视为有效(RR)。

统计学方法：采用SPSS 18.0分析，计量资料采用(x±s)表示，采用t检验；计数资料采用[n(%)]表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

两组化疗前后凝血功能指标比较：化疗前后对照组D-D、FIB水平及APTT、PT均无显著变化(P＞0.05)；与化疗前相比，化疗后观察组APTT、PT显著延长，且长于对照组(P＜0.01)；观察组D-D、FIB水平均显著下降，且低于对照组(P＜0.01)，见表1。

表1 两组化疗前后凝血功能指标比较(x±s)

两组间血栓及出血事件发生率比较：化疗过程中，观察组发生3例肺血栓，3例下肢深静脉血栓，血栓总发生率7.50%；对照组发生10例肺血栓，14例下肢深静脉血栓，血栓总发生率30.00%。观察组血栓发生率显著低于对照组(P＜0.05)。观察组中出血量约200 mL的大咯血2例，少量出血4例，为痰中带血及牙龈出血；对照组中出现大出血3例，大咯血2例，出血量约600 mL的消化道大出血1例，少量出血3例，为痰中带血及牙龈出血，两组均发生6例患者出血，出血事件发生率差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 两组血栓及出血事件发生率比较[n(%)]

两组近期临床疗效比较：化疗后观察组与对照组RR分别为47.50%、31.25%，观察组显著高于对照组(P＜0.05)，见表3。

表3 两组近期临床疗效比较[n(%)]

讨 论

非小细胞肺癌患者血液处于高凝状态的原因大致与肿瘤相关因素、治疗因素等相关。其中肿瘤相关因素主要包括促凝因子产生、抗凝与纤溶系统功能异常、血小板数量及功能异常；治疗因素则为手术、放化疗等造成的血管内皮损伤[4]。据统计，化疗后患者因血液高凝状态而引发血栓的风险较未化疗患者增加6倍，这可能与化疗药物导致血管内皮损伤或肿瘤细胞溶解后促凝产物释放增加有关[5]。血栓事件将会严重影响非小细胞肺癌患者的预后及生存质量，美国国家癌症综合治疗联盟、临床肿瘤学会等联合颁布关于恶性肿瘤患者深静脉血栓栓塞症预防和治疗的指导性意见表明，强调住院治疗的癌症患者若无抗凝治疗的禁忌证，强烈推荐进行预防性抗凝治疗(推荐级别1级)[6]。因此在化疗过程中给予及时的抗凝治疗显得尤为重要。

低分子肝素钠作为一种临床常用的抗凝药物，由肝素解聚而成，其疗效已经药效学研究证实[7]。低分子肝素钠可特异性地与抗凝血酶结合，抑制后者引起的血小板变形，从而改善凝血功能，降低血栓发生率。D-D、FIB、APTT及PT均为临床评价凝血功能常用指标，其中D-D、FIB水平的升高是机体处于高凝状态的重要诊断指标；另外，APTT、PT异常缩短对高凝状态的判断亦具有重要的参考价值[8]。本研究结果显示，与化疗前相比，化疗后观察组APTT、PT显著延长，且长于对照组；D-D、FIB水平均显著下降，且低于对照组；化疗过程中观察组血栓总发生率显著低于对照组，提示经抗凝与化疗联合治疗后，患者凝血功能得到极大改善，血栓发生率得以显著降低。研究发现，低分子肝素钠在抑制体内、体外血栓和动静脉血栓的形成的同时不影响血小板聚集和FIB与血小板的结合，在发挥抗栓作用时，出血的可能性较小，因此安全性也较为良好[9，10]。本研究发现治疗组及观察组中均有极少部分患者出现大咯血或消化道大出血，但整体出血事件发生率无统计学意义，提示化疗期间配合应用低分子肝素钠不增加患者出血风险。目前相关研究证实[11]，恶性肿瘤合并静脉血栓患者经抗凝治疗可降低近期死亡率，改善预后。本研究采用低分子肝素钠辅助化疗后，观察组显著高于对照组，提示抗凝药物联合化疗可提高患者近期临床疗效。

综上所述，抗凝药物联合化疗治疗高凝状态非小细胞肺癌可显著改善患者凝血功能，降低血栓发生风险，且未增加出血风险，有利于患者预后，提高近期疗效，值得临床进一步研究并观察长期疗效。

[1]韩啸东,张侠,刘畅,等.非小细胞肺癌患者血液高凝状态的临床调查[J].现代生物医学进展,2015,15(5):882-886.

[2]马敏婷,刘承媛,魏素菊.抗凝对非小细胞肺癌治疗的机制研究[J].中国肿瘤临床,2016,43(4):173-176.

[3]范元芳,许秋萍,江晨,等.中西医结合治疗非小细胞肺癌近期疗效观察[J].亚太传统医药,2015,34(21):1061-1065.

[4]郑丽新,赵明,王玉,等.高凝状态对非小细胞肺癌患者深静脉血栓形成的影响[J].现代生物医学进展,2014,14(29):5699-5701.

[5]范宝化,赵君慧,骆玉霜.化疗对恶性肿瘤患者凝血功能的影响[J].青海医药杂志,2014,5(11):78-79.

[6]李惠霞,肖珊.恶性肿瘤患者术后深静脉血栓危险因素及预防措施的研究进展[J].护士进修杂志,2017,32(11):1008-1010.

[7]何清.低分子肝素钠抗凝治疗对D-二聚体升高慢性阻塞性肺疾病患者凝血及血气分析指标的影响[J].现代中西医结合杂志,2016,25(4):379-381.

[8]王建玲,杨嘉,宋玉良.化疗对晚期非小细胞肺癌患者凝血四项的影响[J].现代肿瘤医学,2015,20(17):2440-2442.

[9]毛传春,杜秀平,韩正祥.低分子肝素钠预防性抗凝治疗非小细胞肺癌的临床观察[J].徐州医学院学报,2016,36(9):585-588.

[10]王进富,李拥军,吴刚,等.低分子肝素作用于NSCLC的临床疗效及对患者凝血功能的影响[J].实用癌症杂志,2017,32(4):586-589.

[11]陈忠.急性静脉血栓栓塞症腔内介入治疗后和临床特殊患者的抗凝治疗[J].中华血管外科杂志,2016,1(1):4-8.