血清Hs-CRP及CTRP 9与冠脉支架介入术后再狭窄的相关性研究

张君，李军，张东霞，石瑜

(1.烟台建筑医院内科；2.烟台毓璜顶医院心内科，山东 烟台 264000)

血清Hs-CRP及CTRP 9与冠脉支架介入术后再狭窄的相关性研究

张君1，李军2，张东霞2，石瑜2

(1.烟台建筑医院内科；2.烟台毓璜顶医院心内科，山东 烟台 264000)

目的探讨血清Hs-CRP、脂肪细胞因子Clq/肿瘤坏死因子相关蛋白(Clq/TNF-Related Protein 9，CTRP 9)与冠状动脉药物洗脱支架植入术后支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)的相关性研究。方法选择本院心内科确诊为不稳定型心绞痛的356例住院患者进行雷帕霉素药物洗脱支架植入术，术后12～18个月再次入院行冠状动脉造影检查，根据造影结果评价有无ISR。并测定入组患者再次入院造影检查时血清中CTRP 9及Hs-CRP等指标。结果(1)356例患者中有63例发生ISR，发病率为17.70%；(2)单因素分析示，ISR和非ISR两组间Hs-CRP、CTRP 9、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、冠状动脉Gensini积分、支架数量、支架直径、支架长度及糖尿病病史差异有统计学意义(P<0.05)；(3)多因素Logistic回归分析示，Hs-CRP、支架数量及糖尿病病史是术后发生ISR的独立危险因素，而较大的支架直径及CTRP 9水平是其保护因素(P<0.05)。结论血清Hs-CRP 是冠状动脉发生ISR的独立危险因素，而CTRP 9是其保护因素。

超敏C反应蛋白；脂肪细胞因子Clq/肿瘤坏死因子相关蛋白；经皮冠状动脉介入；再狭窄

经皮冠脉支架介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)是治疗冠脉狭窄的主要手段[1]，目前在各级医院已普遍开展，挽救了大多数冠心病患者生命。从经皮冠状动脉腔内血管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)的兴起，然后随着医疗事业发展再到金属裸支架(bare metal stent，BMS) 时代，最后到现在的药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)技术的成熟，虽然患者支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)的发生率在不断下降，目前其发生率仍有5%，依然是难以避免的医学难题[2-3]。ISR是冠脉支架术后常见并发症之一，合并有高血压、糖尿病、高血脂等慢性疾病患者ISR发病率增高。Clq/肿瘤坏死因子相关蛋白9(Clq/TNF-Related Protein 9，CTRP 9)与超敏C反应蛋白(high sensitivity C reactive protein，Hs-CRP)是新近关于研究ISR相关的两种指标，两者在心肌缺血再灌注损伤及冠脉内斑块形成中均发挥重要的作用[4]。本研究主要探讨血清CTRP 9、Hs-CRP水平与ISR的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月至2016年1月在本院心内科住院的不稳定型心绞痛患者，接受冠脉造影检查，并成功进行雷帕霉素药物洗脱支架植入术，并于12～18个月后再次入院行冠状动脉造影复查。入组356例患者，其中男性254例，女性112例，年龄18～80岁，平均年龄(62.65±10.74)岁。根据冠脉造影结果分为ISR组(n=63例)和非ISR组(n=193)。依据相关文献[5]，支架置入后经有年资的主任医师及放射科医生行冠脉造影检查，根据狭窄程度≥50%规定为ISR。入选标准：(1)根据临床症状、体征、心电图、血生化检查等确诊为不稳定心绞痛患者；(2)患者均行PCI，且无支架脱离及贴壁不良等；(3)患者及家属均签署知情同意书或授权委托书。排除标准：(1)年龄>80岁或<18岁；(2)PCI术后死亡或两周内发生心肌梗死；(3)心力衰竭、肾功能不全或严重肝脏疾病等。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集356例入组患者的有关病史，记录患者一般信息如性别、年龄、既往吸烟及饮酒史、有无高血压病、高脂血症及糖尿病病史等；并清晨采集3 mL空腹肘部静脉血检查Hs-CRP、空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)等；以上相关生化指标均采用ADVIA 2400全自动生化分析仪进行检测。CTRP 9则引用美国Aviscera Bioscience公司生产的2010 型全自动定量酶标仪进行测定，并参照试剂盒相关说明。

1.2.2 冠脉造影术及相关诊断标准 入院患者术前3 d均口服阿司匹林及氯吡格雷双抗药物，术前30 min给予苯巴比妥0.1 g镇静，采用Seldinger技术分别行左、右冠状动脉造影，术中记录冠脉狭窄程度及狭窄性质、支架数量、长度及直径等，术后随访督促患者术后均需严格规律服用阿司匹林及氯吡格雷双重抗血小板药物，并定期复查血常规或肝肾功能等。以支架前后或支架内0.5 cm范围内冠状动脉管腔较前狭窄≥50%为诊断标准定义为ISR。术中所使用的支架由Cordis公司生产提供。随访发现共63例患者出现ISR，其中34例患者无任何症状，19例出现心绞痛，10例再次出现心肌梗死。冠状动脉Gensini积分法[6]：冠状动脉狭窄100%为32分；91%～99%为16分；76%～90%为8分；51%～75%为4分；26%～50%为2分；冠状动脉狭窄<25%为1分，Gensini积分值为以上评分之和。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 ISR发病率

按照ISR的诊断标准，入组的356例患者中63例发生ISR，ISR发病率为17.70%。

2.2 ISR相关因素的单因素分析

ISR组与非ISR组两组间Hs-CRP、CTRP 9、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、冠状动脉Gensini积分、支架数量、支架直径、支架长度及糖尿病病史差异有统计学意义(P<0.05)，而性别、年龄、高脂血症、高血压病、饮酒、吸烟、空腹血糖水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 ISR组与非 ISR组基线资料的分析

注： ISR为冠脉支架内再狭窄；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；CTRP 9为脂肪细胞因子Clq/肿瘤坏死因子相关蛋白；Hs-CRP为超敏C反应蛋白；a为2值，b为t值。

2.3 ISR危险因素的多因素Logistic回归分析

Hs-CRP、支架数量及糖尿病病史是术后发生ISR的独立危险因素；而高水平CTRP 9与较大支架直径是ISR的保护因素(P<0.05)，详见表2。

表2 ISR危险因素的多因素Logistic回归分析

3 讨论

ISR是PCI术后常见并发症之一，严重可致冠脉完全闭塞、再次发生急性心肌梗死及危及生命等[7]。目前国内外关于ISR的发病率报道屡见不鲜，其中邸清洁等[8]通过对100例患者行PCI术后6个月随访发现ISR的发病率为24%，另外刘征等[9]报道ISR的发病率为28.57%。本研究通过随访356例不稳定心绞痛患者PCI术后63例患者发生ISR，发病率为17.70%，略低于以上相关报道结果。原因可能为：(1)本次入组356例患者，样本含量偏低；(2)对患者PCI术后进行定期随访，并指导规律服用药物，有效预防支架内血栓形成；(3)术后患者定期到医院相关体检，如肝肾功能、心肌酶谱、血凝常规等，若出现异常立即调整药物；(4)积极控制患者原发基础疾病，如高血压、糖尿病及高脂血症等。

本研究显示Gensini积分高低与ISR形成相关，因管腔内斑块使支架贴壁不良或支架扭曲及未完全展开等，增加血流阻力易致支架内形成血栓。但结果未表明Gensini积分是ISR的独立危险因素，有待于进一步增加样本量或准确评分等。Bernard等[10]研究表明，糖尿病患者行PCI术后其ISR的发生率较无合并糖尿病患者高45%，可能与糖尿病患者体内低胰岛素水平所致不同程度的血管内皮功能破坏有关，从而使血小板易于聚集于管壁内膜致冠脉管径狭窄[11]。本研究中ISR组中糖尿病患者占60.32%，显著高于非ISR组(42.66%)，说明糖尿病史明显增高ISR的发生率。随着支架数量、支架长度的增加，支架内血流阻力随之增加，导致腔内血流瘀滞，使血栓形成率增加。另外，血小板过多聚集于血管内膜，最终参与ISR的形成[12]。而较大支架直径可以降低血流阻力，则是ISR的保护因素，与本研究结果一致。但结果未显示支架长度是ISR的独立危险因素，而是其相关危险因素，可能与本次入组患者术中所使用的支架类型不同。研究结果亦表明LDL-C及总胆固醇与ISR相关，因LDL-C及总胆固醇是斑块的重要组成部分，体内脂质增多使血液瘀滞，促进腔内粥样硬化斑块形成，加之支架置于管壁后形成异物，血小板聚集，血流缓慢等，以上各种因素共同参与ISR发生。

本研究发现CTRP 9是ISR的保护因素，CTRP 9是一种肥胖负相关细胞因子，具有抗动脉粥样硬化、抗炎抗免疫等作用，在血浆中含量丰富[13]。Takeuchi等[14-15]通过体外实验研究表明CTRP 9 具有抑制平滑肌细胞增殖，并在血管损伤后抑制血管新生内膜的形成。另外CTRP 9使体内一氧化氮(NO)水平上升，后者可使血管舒张，从而改善内皮细胞功能，使血流通畅。支架置入后管壁受斑块挤压而形成炎症反应，从而释放各种炎症因子。Hs-CRP是肝脏合成的一种敏感性蛋白，是反映炎症的可靠指标之一。本研究中ISR组Hs-CRP明显高于非ISR组，说明斑块形成间接促进Hs-CRP生成，故后者可反映冠脉狭窄程度[16]。胡志良[17]亦表明ISR患者中Hs-CRP 水平显著升高，可作为ISR的重要诊断指标。

综上可知，Hs-CRP、支架数量及糖尿病病史是PCI术后发生ISR的独立危险因素；而CTRP 9及支架直径是ISR的保护因素。本次研究结果与其他相关报道有些出入，可能与此次入组患者样本数偏少，所选患者存在选择偏倚等有关，以期进一步设计具有前瞻性、大样本等以探讨血清Hs-CRP、CTRP 9与ISR的相关性。

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RelevantresearchofserumHs-CRPandCTRP9onin-stentrestenosisafterpercutaneouscoronaryintervention

ZHANG Jun1,LI Jun2,ZHANG Dong-xia2,SHI Yu2

(DepartmentofCardiology,1.YantaiBuildingHospital;2.YantaiYuhuangdingHospital,Yantai264000,ShandongChina)

Objective：To determine the relationship between serum Hs-CRP,Clq/TNF-Related Protein 9 (CTRP 9) and in-stent restenosis (ISR) after drug-eluting stent based on percutaneous intervention.Methods356 patients with unstable angina who diagnosis of cardiovascular center clinic in our hospital were treated with drug-eluting stents implantation, and coronary angiography was performed again 12～18 months after the operation,and ISR was evaluated according to the results of angiography.The serum levels of CTRP 9 and Hs-CRP were also measured.ResultsA total of 356 patients were enrolled,including 63 patients had ISR,the incidence of ISR was 17.70%.Univariate analysis showed that Hs-CRP,CTRP 9,LDL-C,TC,coronary Gensini integrals,stent number,stent diameter,stent length and diabetes were significantly different between the two groups (P<0.05).Multi-factor Logistic regression indicated that Hs-CRP,diabetes and stent number were the independent risk factors for the onset of ISR,and longer stent diameter and CTRP 9 was a protective factor (P<0.05).ConclusionSerum Hs-CRP is independent risk factors for the development of target lesion occurred ISR,but CTRP 9 is a protective factor for ISR.

High sensitivity C reactive protein;Clq/TNF-Related Protein 9;Percutaneous coronary intervention;In-stent restenosis

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.06.035

2017-01-21

张君(1976-)，女，主治医师。E-mail：13145356111@163.com

李军，E-mail：13054529563@163.com

时间： 2017-12-27 16∶44网络出版地址http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20171227.1643.070.html

1005-3697(2017)06-0926-04

R446

A

(学术编辑：鲁勇国)