姑息性手术切除联合放化疗对局部晚期胆囊癌患者血清恶性分子的影响

周觅

(成都市第五人民医院肝胆外科，四川 成都 611130)

姑息性手术切除联合放化疗对局部晚期胆囊癌患者血清恶性分子的影响

周觅

(成都市第五人民医院肝胆外科，四川 成都 611130)

目的探讨姑息性手术切除联合放化疗对局部晚期胆囊癌患者血清恶性分子的影响。方法收集在本院接受治疗的局部晚期胆囊癌患者90例，均接受姑息性手术切除联合放化疗，对比治疗前、治疗3个月后患者血清中肿瘤标志物、血管新生指标、趋化因子含量差异。结果治疗后，局部晚期胆囊癌患者血清中肿瘤标志物AFP、CA19-9、CEA、β2-MG的含量低于治疗前；血管新生指标HIF-1α、TP、MMP-1、VEGF、ILK的含量低于治疗前；趋化因子MCP-1、MIP-1、CXCL12的含量低于治疗前(P<0.05)。结论姑息性手术切除联合放化疗可有效降低局部晚期胆囊癌的恶性程度，抑制肿瘤血管新生及肿瘤细胞黏附转移。

局部晚期胆囊癌；姑息性手术；放化疗；肿瘤标志物；血管新生

胆囊癌是恶性程度极高的肿瘤性疾病，早期临床表现不显著，晚期患者的治疗是临床研究的重点[1-2]。局部晚期胆囊癌占整体胆囊癌患者的比例较高，姑息性手术、放化疗等均是其治疗的主要方法，但有研究显示单一方式治疗后患者复发率较高、一年生存率极低[3]。随着临床理论与实践的革新，越来越多的学者推荐将姑息性手术与放化疗联合用于局部晚期胆囊癌患者的治疗，现就其血清学疗效报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011年6月至2016年2月在成都市第五人民医院接受治疗的局部晚期胆囊癌患者90例，其中男性47例，女性43例，年龄37～72岁，患者本人及家属签署知情同意书，研究获伦理委员会讨论、批准。

入组标准：(1)术中组织病理检查明确原发性胆囊癌，且符合美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)中III A(T3N0M0)和III B 期(T1-3N1M0)、IVA期(T4N0-1M0)和IVB期(T1-4N2M0)的分期标准；(2)初发性胆囊癌；(3)既往未接受系统治疗。排除标准：(1)既往肝胆造影或者介入治疗史；(2)合并心肝肾系统严重功能不全；(3)合并严重自身免疫性疾病；(4)妊娠或者哺乳期女性。

1.2 治疗方法

入组患者接受姑息性手术切除联合放化疗，具体如下：手术范围根据肿瘤大小及周围组织侵犯程度，行胆囊切除术或肿瘤减灭术。患者术后1个月左右接受调强放疗，患者扫描范围：气管隆突-第5腰椎，于治疗计划系统中三维重建并勾画临床靶区、手术区、肝门淋巴结引流区，临床靶区向外扩1 cm，向上下扩1.5 cm即为计划靶区。放疗开始后实施同步化疗，第1天及第8天用吉西他滨1 000 mg/m2，第1天至第14天用卡培他滨1 500 mg/m2，以21 d为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.3 观察指标

治疗前、治疗后3个月，均抽取两组患者同一时间点的肘静脉血2.0 mL，加入抗凝剂并低速离心取上清液，冻存于-20 ℃环境中备用。采用酶联免疫试剂盒测定其中肿瘤标志物：甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)、β2-微球蛋白(β2-MG)的含量，血管新生指标：缺氧诱导因子-1(HIF-1α)、胸腺嘧啶磷酸酶(TP)、基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、整合素连接激酶(ILK)的含量，趋化因子：单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、单核细胞炎性蛋白-1(MIP-1)、CXCL12的含量。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 肿瘤标志物

治疗前后，局部晚期胆囊癌患者外周血中肿瘤标志物AFP(ng/mL)、CA19-9(U/mL)、CEA(ng/mL)、β2-MG(mg/L)含量的比较如下：局部晚期胆囊癌患者治疗后血清中AFP、CA19-9、CEA、β2-MG的含量均显著低于治疗前。治疗前后，局部晚期胆囊癌患者血清中AFP、CA19-9、CEA、β2-MG含量的差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 治疗前后血清肿瘤标志物含量比较

2.2 血管新生指标

治疗前后，局部晚期胆囊癌患者外周血中血管新生指标HIF-1α(pg/mL)、TP(ng/mL)、MMP-1(ng/mL)、VEGF(pg/ml)、ILK(ng/mL)含量的比较如下：局部晚期胆囊癌患者治疗后血清中HIF-1α、TP、MMP-1、VEGF、ILK的含量均显著低于治疗前。治疗前后，局部晚期胆囊癌患者血清中HIF-1α、TP、MMP-1、VEGF、ILK含量的差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 治疗前后血清血管新生指标含量比较

2.3 趋化因子

治疗前后，局部晚期胆囊癌患者外周血中趋化因子MCP-1(μg/L)、MIP-1(ng/mL)、CXCL12(pg/mL)含量的比较如下：局部晚期胆囊癌患者治疗后血清中MCP-1、MIP-1、CXCL12的含量均显著低于治疗前。治疗前后，局部晚期胆囊癌患者血清中MCP-1、MIP-1、CXCL12含量的差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 治疗前后血清趋化因子含量比较

3 讨论

姑息性手术是治疗局部晚期胆囊癌的主要方式，但相关统计数据显示此类患者术后6个月内的复发率极高，1年生存率较低。如何有效提高局部晚期胆囊癌患者的治疗结局一直是临床研究的重点，单纯姑息性手术可能无法完全切除肿瘤病灶，导致残余肿瘤细胞迅速繁殖。放化疗可有效抑制肿瘤细胞活性并促进其凋亡，有助于残留病灶的彻底清除及机体肿瘤负荷的降低，故姑息性手术联合放化疗成为局部晚期胆囊癌患者的治疗新方式，其疗效也备受期待[4-5]。

肿瘤标志物含量检测是量化反映肿瘤恶性程度、判断临床治疗效果的最常见手段，CA19-9是与胆囊癌关系最为密切的肿瘤标志物之一，在正常人体中其含量极低，而在胰腺癌、胆囊癌等胆道系统疾患中含量迅速上升，可动态反映病情变化[6-7]。AFP是肝癌筛查的最常用指标，其在胆囊癌患者中也呈上升趋势，可作为辅助指标用于疾病的联合诊断[8]。CEA属于消化系统广谱肿瘤标志物，其含量上升程度与癌细胞数目及恶性程度均密切相关，有研究认为该指标含量的动态观察有助于胆囊癌等恶性程度较高的肿瘤性疾病的预后评估[9]。β2-MG广泛分布于有核细胞表面，相关研究显示其在肝癌、胆囊癌、前列腺癌等疾病中均分泌增加，对病情检测也具有一定临床价值。本次研究联合检测上述胆囊癌相关肿瘤标志物含量，研究发现患者治疗后血清中AFP、CA19-9、CEA、β2-MG的含量均低于治疗前，说明姑息性手术联合放化疗可切实降低局部晚期胆囊癌患者的多种肿瘤标志物含量，证实了该治疗方案的有效性及可靠性。

肿瘤血管新生是肿瘤增殖侵袭的基础，为肿瘤细胞持续提供氧气及养分，故判断恶性肿瘤的血管新生旺盛程度可有效反映病情严重程度、评估临床治疗效果[10]。HIF-1α是介导机体对缺氧环境应答的转录因子，可在低氧环境中调节氧稳态平衡，目前，有研究指出胆囊癌细胞可在乏氧环境中生存与HIF-1α的过表达直接相关，HIF-1α可诱导VEGF产生并间接发挥促血管内皮细胞增殖的作用[11]。TP可诱导内皮细胞迁移、抑制血管内皮细胞凋亡，从而加速肿瘤内部的血管形成，研究显示TP在正常胆囊上皮中呈阴性或者弱阳性表达，而在肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞中呈强阳性表达[12]。MMP-1属于基质家属蛋白酶家族，主要通过降解细胞外基质、促使细胞转移而增加肿瘤恶性程度，同时有研究发现其与VEGF发挥协同作用，也具有一定的促血管新生作用[13]。VEGF是目前促血管生成作用最强的因子，其含量与肿瘤恶性程度间有直接相关关系，肿瘤恶性程度越高、VEGF含量越高。ILK是整合素及生长因子信号途径的重要效应物，参与肿瘤细胞生存、分化、凋亡的调节，最新研究显示ILK亦参与肿瘤内部血管新生的调节，高水平的ILK提示着肿瘤新生血管形成旺盛[14]。本次研究检测治疗前后患者血清中上述血管新生相关指标含量，发现：患者治疗后血清中HIF-1α、TP、MMP-1、VEGF、ILK的含量均显著低于治疗前，证实姑息性手术切除联合放化疗可有效降低局部晚期胆囊癌的肿瘤血管新生程度，这也是治疗后肿瘤恶性程度降低的直接标志，是上文中患者肿瘤标志物含量降低的内在原因之一。

趋化因子在恶性肿瘤的发生发展过程中扮演重要角色，MCP-1属于C-C家族，可吸引单核细胞至炎症部位，目前有研究显示其在慢性胆囊炎组织中的表达量显著低于胆囊腺癌组织中，证实MCP-1参与胆囊癌的产生及进展[15]。MIP-1亦属于趋化因子C-C家族，其靶效应可诱导并趋化单核细胞、酸性粒细胞、T淋巴细胞等，已经有研究证实其在前列腺癌、乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤中呈高表达，可作为肿瘤诊断的辅助指标[16]。CXCL12对淋巴细胞有强烈的趋化作用，通过其受体CXCR4传递细胞内信号，参与调解细胞凋亡、自噬、增殖等过程，其在卵巢癌、胰腺癌组织中呈高表达[17]。本次研究对比治疗前后患者血清中上述趋化因子含量的改变，发现局部晚期胆囊癌患者治疗后血清中MCP-1、MIP-1、CXCL12的含量均显著低于治疗前，说明姑息性手术切除联合放化疗可有效降低机体血清中趋化因子的含量，侧面反映其对肿瘤恶性程度的遏制作用。

综上所述，姑息性手术切除联合放化疗用于局部晚期胆囊癌患者的治疗，有助于肿瘤恶性程度的全面降低及肿瘤增殖活性的抑制，是理想的治疗方式，值得在日后临床实践中推广应用。

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Influenceofpalliativeoperationcombinedwithchemoradiotherapyonserummalignantmoleculeinlocallyadvancedgallbladdercancer

ZHOU Mi

(DepartmentofHepatobiliarySurgery，ChengduFifthPeople’sHospital，Chengdu611130,Sichuan,China)

Objective：To study the influence of palliative operation combined with chemoradiotherapy on serum malignant molecule in locally advanced gallbladder cancer.Methods90 cases of locally advanced gallbladder cancer treated in our hospital were collected,all patients underwent palliative operation combined with chemoradiotherapy,the differences of serum tumor markers,angiogenesis index,chemokine before and after 3 months of treatment were compared.ResultsAfter treatment,serum tumor markers such as AFP,CA19-9,CEA and β2-MG were lower than that before treatment,angiogenesis indices such as HIF-1α,TP,MMP-1,VEGF and ILK were lower than those before treatment,chemotactic factor such as MCP-1,MIP-1 and CXCL12 were lower than those before treatment(P<0.05).ConclusionPalliative operation combined with chemoradiotherapy can effectively reduce the degree of malignancy of locally advanced gallbladder cancer,inhibit tumor angiogenesis and tumor cell adhesion and metastasis.

Locally advanced gallbladder cancer;Palliative operation;Chemoradiotherapy;Tumor marker;Angiogenesis

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.06.032

2017-04-05

周觅(1983-)，男，主治医师。E-mail:4904863@qq.com

时间： 2017-12-27 16∶44网络出版地址http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20171227.1643.064.html

1005-3697(2017)06-0918-03

R735.7

A

(学术编辑：任亦星)