丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗狼疮性肾炎疗效观察

李 静 陈 卓 石 畅

(中国人民解放军第二○五医院肾内科，辽宁 锦州 121001)

丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗狼疮性肾炎疗效观察

李 静 陈 卓1石 畅

(中国人民解放军第二○五医院肾内科，辽宁 锦州 121001)

目的观察丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗狼疮性肾炎(LN)的疗效。方法将43例LN患者随机分为2组，对照组18例予LN常规治疗，即激素标准疗程加免疫抑制剂注射用环磷酰胺冲击治疗，治疗组25例在对照组治疗的基础上加丹参酮ⅡA磺酸钠注射。检测2组治疗前及治疗3、6个月时肾功能指标[包括24 h尿蛋白定量、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)]及抗核抗体(ANA)和抗双链DNA(抗dsDNA)抗体阳性率变化，观察2组治疗前及治疗3、6个月时主要临床症状(面部红斑、手足红斑及皮肤溃疡)发生率变化，比较2组治疗过程中的不良反应，包括呼吸道感染、尿道感染、胃肠道症状、白细胞计数减少、脱发发生率。结果治疗组总有效率96.00%，对照组94.44%，2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗3个月时24 h尿蛋白定量、Cr、BUN较本组治疗前均无明显变化(P>0.05)，治疗6个月时下降(P<0.05)。2组治疗3、6个月时ANA和抗dsDNA抗体阳性率均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗6个月时ANA和抗dsDNA抗体阳性率均低于对照组同期，比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗3、6个月时，面部红斑、手足红斑、皮肤溃疡发生率均较本组治疗前明显降低(P<0.05)，且治疗组治疗3个月时手足红斑发生率，治疗6个月时面部红斑及手足红斑发生率均低于对照组同期(P<0.05)。治疗组呼吸道感染、尿道感染、胃肠道症状、白细胞计数减少及脱发发生率虽然较对照组有所降低，但比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论丹参酮ⅡA磺酸钠注射液在LN的治疗中有助于减少患者皮损症状发生率，降低患者体内抗dsDNA抗体及ANA阳性率。

狼疮肾炎；丹参酮ⅡA；中药疗法

狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是系统性红斑狼疮以肾脏损害为主要临床表现的疾病，其主要特点是累及肾小管间质、肾小球及肾血管产生一系列症状，水肿较为明显且常见。但LN早期诊断困难，大约有1/6的患者确诊时即有明确的肾功能损害[1-2]。近年来随着诊疗技术的提高，糖皮质激素及免疫抑制剂的应用使Ⅳ型LN患者5年生存率从20%提高至80%[3]，成为LN的标准治疗方案。但糖皮质激素及免疫抑制剂副作用多，不良反应发生率高，降低了患者治疗的依从性[4]。因此，寻求副作用少且疗效确切的LN治疗药物显得尤为重要。肖敬等[5]研究证明，LN的中医辨证与肾脏病理类型及实验室相关检查成相关关系，为中医药治疗LN提供了证据。有研究表明，在糖皮质激素+免疫抑制剂治疗基础上加用三七治疗LN能明显提高临床疗效，减少患者治疗过程中的副作用[6]。丹参酮ⅡA是从中药丹参中提取的单一化合物，具有抗肿瘤、抗氧化、抗纤维化、改善微循环等作用[7-8]。目前，已有证据表明丹参酮ⅡA磺酸钠联合糖皮质激素治疗小儿紫癜性肾炎能明显缩短患儿尿蛋白转归时间，减少尿蛋白及尿红细胞[9]。基于以上研究，本研究采用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗LN 25例，并与常规治疗18例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准[10]系统性红斑狼疮患者，并有下列任意1项肾脏受累者：①24 h尿蛋白定量>300 mg；②镜下血尿和(或)管型尿；③肾功能异常(肾小球和肾小管)；④肾活检异常；⑤排除其他疾病引起的肾功能异常。

1.1.2 纳入标准 符合诊断标准；未经过治疗；有LN的活动指标，病理类型为Ⅱ～Ⅴ型。

1.1.3 排除标准 不符合纳入标准者；肝肾功能已达中、重度异常者；治疗过程中停药或不配合、终止治疗者；因不良反应退出试验者。

1.2 一般资料 选择2015-06-01—2015-12-31中国人民解放军第二○五医院肾内科(7例)、锦州医科大学第一附属医院肾内科(36例)收治的LN患者共计43例，随机分为2组。治疗组25例，男6例，女19例；年龄11.7～45.2岁，平均(29.3±3.5)岁；病程1～7年，平均(2.5±0.7)年；病理类型：Ⅱ型3例，Ⅲ型7例，Ⅳ型11例，Ⅴ型4例。对照组18例，男5例，女13例；年龄10.9～43.7岁，平均(28.5±2.9)岁；病程1～6.4年，平均(2.3±0.8)年；病理类型：Ⅱ型2例，Ⅲ型5例，Ⅳ型9例，Ⅴ型2例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予LN常规治疗。即低盐、高营养、高蛋白饮食，降压，避免服用肾毒性药物，服用抗凝药[双嘧达莫片(天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020225)50 mg，每日3次口服]防止血小板聚集、激素标准疗程[醋酸泼尼松片(华中药业股份有限公司，国药准字H42021526)1 mg/(kg·d)6：00顿服，每2周减量10%，减至0.5 mg/(kg·d)后改隔日顿服，连服1～2个月后根据病情减量]及免疫抑制剂[注射用环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32020857)8～12 mg/kg，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注≥1 h，连用2 d，每月1次。当总量达150 mg/kg后，改为每3个月1次，连用1年]治疗。

1.3.2 治疗组 在LN常规治疗(方法同对照组)的基础上，进行免疫抑制剂治疗的同时加用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液(上海第一生化药业有限公司，国药准字H31022558)60 mg，加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，每日1次，连用7 d。每月1次，连用4个月。

1.4 观察指标 ①检测2组治疗前及治疗3、6个月时肾功能指标[包括24 h尿蛋白定量、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)]及抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(抗dsDNA)抗体阳性率变化。②观察2组治疗前及治疗3、6个月时主要临床症状(面部红斑、手足红斑及皮肤溃疡)发生率变化。③比较2组治疗过程中的不良反应，包括呼吸道感染、尿道感染、胃肠道症状、白细胞计数减少、脱发。

1.5 疗效标准[11]完全缓解：临床症状好转，24 h尿蛋白定量及免疫学各项指标恢复正常；部分缓解：临床症状部分改善，24 h尿蛋白定量降低≥50%，肾功能、免疫学各项指标降低，但仍未恢复正常；无效：未达到部分缓解的标准。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 见表1。

表1 2组临床疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05=0.705)。

2.2 2组治疗前后肾功能指标变化比较 见表2。

治疗组(n=25)治疗前治疗3个月治疗6个月对照组(n=18)治疗前治疗3个月治疗6个月24h尿蛋白定量(mg)3520±19002010±1590810±510∗3870±26002640±18701100±640∗Cr(μmol/L)151．0±138．0101．9±67．279．4±29．1∗167．0±154．0110．2±78．481．5±24．8∗BUN(mmol/L)11．5±7．97．5±4．96．7±3．5∗12．1±8．78．4±5．76．3±3．1∗

与本组治疗前比较，*P<0.05

由表2可见，2组治疗3个月时24 h尿蛋白定量、Cr、BUN较本组治疗前均无明显变化(P>0.05)，治疗6个月时下降，比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组组间比较显示，治疗3、6个月时24 h尿蛋白定量、Cr、BUN比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组治疗前后ANA和抗dsDNA抗体阳性率比较 见表3。

表3 2组治疗前后ANA和抗dsDNA抗体阳性率比较 例(%)

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同期比较，△P<0.05

由表3可见，2组治疗3、6个月时ANA和抗dsDNA抗体阳性率均较本组治疗前降低(P<0.05)。治疗组治疗6个月时ANA和抗dsDNA抗体阳性率均低于对照组同期，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后主要临床症状发生率比较 见表4。

表4 2组治疗前后主要临床症状发生率比较 例(%)

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同期比较，△P<0.05

由表4可见，2组治疗3、6个月时，面部红斑、手足红斑、皮肤溃疡发生率均较本组治疗前明显降低(P<0.05)。治疗组治疗3个月时手足红斑发生率，治疗6个月时面部红斑及手足红斑发生率均低于对照组同期，比较差异均有统计学意义(P<0.05)

2.5 2组不良反应比较 见表5。

表5 2组不良反应比较 例(%)

由表5可见，治疗组呼吸道感染、尿道感染、胃肠道症状、白细胞计数减少及脱发发生率虽然较对照组有所降低，但比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

LN是系统性红斑狼疮以肾脏损害为主的自身免疫性疾病，是导致系统性红斑狼疮死亡的主要原因之一。LN的主要临床表现为蛋白尿、血尿，伴或不伴有肾功能异常，也有系统性红斑狼疮的其他临床症状[12]，面部红斑、皮肤红斑以及足部溃疡是其主要的皮损症状。LN的发病机制较为复杂，但目前公认为此病是由自身抗体与抗原形成循环免疫复合物沉积于肾小球，或抗体直接攻击肾脏导致的，是一种免疫复合物介导性肾炎[13]。沉积于肾小球的免疫复合物通过激活补体释放大量炎症介质，导致单核巨噬细胞浸润，引发肾组织弥漫性炎症，最终形成不同的组织病理改变。炎症细胞因子如肿瘤坏死因子α，致炎症白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8参与了免疫细胞间的相互作用，在LN的发病中具有重要的促进作用。IL-6是一种T淋巴细胞生长因子，能促进T淋巴细胞增殖、参与T淋巴细胞的分化，在肾小球系膜细胞炎症过程中起着自分泌和旁分泌的作用，是导致肾小球系膜细胞增殖的重要炎症介质，能促使B细胞过度活化并产生多克隆免疫球蛋白G(IgG)，参与肾小球的病理过程。报道显示，活动性LN患者血中及肾小球中IL-6 mRAN显著增高，在动物模型中使用IL-6能加速肾组织的病理损害[14-15]。

LN也常见血栓性微血管病变，表现为小动脉的栓塞并延伸到肾小球，管腔内可见血栓形成。血栓形成是由于抗磷脂抗体介导内皮细胞的损害，导致局部或广泛的凝血因子激活，内皮细胞黏附分子或组织因子的表达上调所致。此类患者肾脏病变较为严重，治疗较为困难，预后较差。目前，现有的关于LN的治疗研究主要集中在激素与免疫抑制剂联合治疗，如吗替麦考酚酯联合糖皮质激素、硫唑嘌呤联合糖皮质激素等[16]。吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗疗效较好，副作用少，但是价格昂贵，临床应用受限。而大剂量环磷酰胺冲击联合激素治疗是使用最为广泛的方法，能使病情活动性得到缓解，对肾脏的保护效果较口服更好，但毒副作用较多且严重，如骨髓抑制、脱发、胃肠道反应及肝损害等。近年来已有较多证据证明，中西医结合治疗LN可提高患者总体缓解率，降低患者死亡率及不良反应率[16]。

LN在中医学中并无确切记载，但根据其表现，属于“水肿”“腰痛”“虚劳”“阴阳毒”“蝶疮流注”等范畴，其病因病机尚未统一认识，但大部分观点认为其发病以肾虚为基础，以热毒为诱因，以热毒内蕴、瘀血阻滞贯穿始终。先天禀赋不足，肾阴亏虚，加之外感风湿火热之毒，燔灼营血，血热血瘀，滞于肌肤而见发热，面部、手足红斑，病程日久，酿生毒热，损及肾络，开阖不利，则生湿热，湿热蕴久，肾失封藏，则精微下泄，见尿血、蛋白尿，病情因虚致实，因实更虚，形成本虚标实、错综复杂之证。在病变活动期以热毒、湿热等标实表现较为突出，缓解期以肾虚表现较为突出。治疗上应依据“急则治其标，缓则治其本”的原则，在活动期强调活血化瘀，清热利湿。丹参是临床常用的中药，具有活血通络、祛瘀止痛的功效。现代药理研究显示，丹参具有保护血管内皮细胞、改善微循环、抑制血小板聚集、抗炎等多种药理作用[17]。丹参酮ⅡA是从丹参中提取的单一化合物，将其磺化后制成的易溶于水的丹参酮ⅡA磺酸钠在临床上治疗肿瘤、肺纤维化、慢性肝炎及肝硬化、心脑血管疾病、糖尿病周围神经病变等，均取得了一定的疗效[18]，而用于治疗LN目前报道较少。本课题在大剂量环磷酰胺冲击联合激素治疗的基础上加用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗LN，研究结果显示，治疗组治疗6个月时ANA、抗dsDNA抗体阳性率及面部红斑、手足红斑发生率均低于对照组同期(P<0.05)。分析原因可能为：①丹参酮ⅡA能够抑制血小板聚集，降低血液黏滞，改善微循环，增加血液流速，减少LN患者血栓形成的风险[19]；②丹参酮ⅡA能明显减轻人血管内皮细胞损伤，降低促炎因子IL-1、IL-6的表达，抑制病理生理异常的免疫炎症反应[7]；③丹参酮ⅡA有较强的抗氧化及免疫调节作用[20]，能调节多种免疫细胞的功能及数量，减少机体内的免疫反应[21]，有效提高细胞的抗氧化性[22]。此外，本研究还显示丹参酮ⅡA可减少呼吸道感染、尿道感染、胃肠道症状、白细胞计数减少及脱发的发生率，虽然无统计学差异(P>0.05)，但有一定的趋势。这可能也与其免疫调节、抗炎、改善微循环的作用密不可分。

丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗LN虽其总有效率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但其能明显改善患者的面部红斑、手足红斑皮损症状，降低抗dsDNA抗体、ANA阳性率，减少环磷酰胺治疗中的毒副作用，起到减毒增效的作用。但本研究用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗LN没有达到明显改善肾功能的效果，可能因为本课题仅运用丹参酮ⅡA的调节免疫、改善微循环及抗氧化作用，而未依据中医辨证论治的原则选择病例、用药，有待进一步研究。

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ClinicalobservationofSulfotanshinonesodiuminjectiononlupusnephritis

LIJing*,CHENZhuo,SHIChang.

*DepartmentofNephrology,NO.205HospitalofChinesePeople'sLiberationArmy,Liaoning,Jinzhou121001

ObjectiveTo observe the efficacy of Sulfotanshinone sodium injection on the treatment of lupus nephritis (LN).Methods43 LN patients were randomly divided into two groups. The control group (n=18) was given routine treatment of lupus nephritis, that is, the standard course of hormone therapy plus immunosuppressive agents injected with cyclophosphamide therapy. The treatment group (n=25) was given Sulfotanshinone sodium injection on the basis of the control group. The renal function indexes including 24 hurine protein quantitation, serum creatinine (Cr), blood urea nitrogen (BUN), and the positive rate changes of antinuclear antibody (ANA) and anti-double stranded DNA (anti-dsDNA) antibody before and after treatment 3 months and 6 months were detecteed in two groups. The incidence changes of the main clinical symptoms including erythema of the face, erythema of the hands and foots and and skin ulcers before and after treatment 3 months and 6 months were observed in two groups. Adverse reactions in the two groups were compared, including the incidences of respiratory tract infection, urinary tract infection, gastrointestinal symptoms, the decrease of white blood cell count and hair loss.ResultsThere was no statistical difference on the totoal effective rate between the treatment group (96.00%) and the control group (94.44%,P>0.05). There was no obvious changes on 24 hurine protein quantitation, Cr and BUN after treatment 3 months in two groups (P>0.05). The 24 hurine protein quantitation, Cr and BUN after treatment 6 months were reduced in the two groups (P<0.05). The positive rates of ANA and anti-dsDNA antibody in both groups after treatment 3 months and 6 months were lower than those before treatment in both groups (P<0.05). The positive rates of ANA and anti-dsDNA antibody after treatment 6 months in treatment group were lower than those in the control group at the same period, wtih statistical differences (P<0.05). The incidences of the erythema of the face, erythema of the hands and foots and and skin ulcers after treatment 3 months and 6 months were obviously reduced in two groups (P<0.05). The incidence of the erythema of the face after treatment 3 months and the incidences of the erythema of the face, erythema of the hands and foots after treatment 6 months in the treatment group were lower than those in the control group at the same period (P<0.05). The incidences of respiratory tract infection, urinary tract infection, gastrointestinal symptoms, the decrease of white blood cell count and hair loss in the treatment group were lower than those in the control group wtih no statistical difference (P>0.05).ConclusionSulfotanshinone sodium injection on the treatment of LN contributes to reduce the incidence of skin lesions and reduce the anti-dsDNA antibody, ANA antibody titers in vivo.

Lupus nephritis; Sulfotanshinone; Traditional Chinese medicine therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.11.008

R593.242；R283.611

A

1002-2619(2017)11-1632-05

1 锦州医科大学第一附属医院肾内科，辽宁 锦州 121023

李静(1974—)，女，主治医师，学士。从事肾内科临床诊疗工作。研究方向：狼疮性肾炎的中医药治疗。

2017-02-12)

曹志娟)