125I粒子植入治疗高风险局限性前列腺癌临床研究

张丽霞 陈金燕 徐彩云 王加奇

125I粒子植入治疗高风险局限性前列腺癌临床研究

张丽霞 陈金燕 徐彩云 王加奇

目的 探讨经直肠超声引导会阴穿刺组织间植入125I粒子在治疗高风险局限性前列腺癌中的临床疗效。方法将经前列腺穿刺活检确诊前列腺癌66例，TNM分期均为局限T3a期。其中125I粒子植入治疗组36例，腹腔镜根治术组30例。125I粒子植入治疗组在直肠超声引导下经会阴穿刺行125I粒子植入治疗术，术中由放射性粒子植入计划系统（TPS）指导。腹腔镜根治术组行腹腔镜前列腺癌根治术。观察两组患者生存指标及并发症、总前列腺抗原（T-PSA）变化情况及125I粒子植入治疗组对WBC、PLT的影响。结果125I粒子植入治疗组与腹腔镜根治术组无病生存期（DFS）、总生存期（OS）中位数比较均无统计学差异（均P＞0.05）；125I粒子植入治疗组术后无尿失禁、尿道狭窄发生，与腹腔镜根治术组比较均有统计学差异（均P＜0.05），尿道刺激征、尿储留发生率均无统计学差异（均P＞0.05）。125I粒子植入治疗组和腹腔镜根治术组术后3、6个月分别有33.33%（12/36）和73.33%（22/30）、83.33%（30/36）和80.00%（24/30）患者的T-PSA水平不能被检测出，达到生化检测无复发。125I粒子植入治疗组治疗后3、6个月WBC、PLT与治疗前比较均无统计学差异（均P＞0.05）。结论 经直肠超声引导会阴穿刺组织间植入125I粒子治疗高风险局限性前列腺癌疗效确定，不良反应小，对骨髓造血活性无影响。

前列腺肿瘤 近距离治疗 腹腔镜检查 前列腺癌根治术

前列腺癌是西方国家常见男性恶性肿瘤，在我国虽然发病率较低，但近年来病死率却逐步升高[1]。局限性早期（临床分期T1、T2）前列腺癌以手术切除为主，中晚期（临床分期T3b及以上）前列腺癌往往需要手术治疗、内分泌治疗、外放疗及近距离治疗等多种治疗方法联合应用。内分泌治疗疗效确定，但治疗2～3年后可转变为非激素依赖性前列腺癌，需更换治疗方案；外放疗对控制局部症状作用明显，但因不良反应发生率高限制了其在临床上的应用范围[2]；粒子组织间植入近距离治疗因疗效确定、创伤小、耐受力好、更好地保留排尿和性功能等优点[3-4]被用于前列腺癌治疗中，且已成为早期前列腺癌的一线治疗方式并取得较好疗效[5-6]。笔者回顾我院125I粒子组织间植入治疗高风险局限性前列腺癌36例，对其临床疗效及安全性作一分析，并与腹腔镜前列腺癌根治术进行比较，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集本院2013年11月至2016年1月经前列腺穿刺活检确诊的前列腺癌患者66例，TNM分期均为局限T3a期，其中125I粒子植入治疗组36例，腹腔镜根治术组30例。125I粒子植入治疗组患者年龄64～89（73.40±6.35）岁；格林森（Gleason）评分 7～10分，总前列腺抗原（T-PSA）10.84～331ng/ml。腹腔镜根治术组患者年龄 59～82（70.27±6.34）岁；Gleason 评分 6～10 分，TPSA 12.15～298ng/ml。两组患者年龄、Gleason评分、TPSA水平均无统计学差异（均P＞0.05）。术前行血常规、肿瘤指标、前列腺超声、CT或MR、核素全身骨显像等常规检查。本研究经我院伦理委员会批准，患者本人或法定委托人签署知情同意书。

1.2 仪器设备和材料 放射性粒子植入计划系统（TPS）：北京航空航天大学北京天航科霖科技发展有限公司。腹腔镜：1288HD型，日本奥林帕斯公司。125I粒子：活度为（1.295～1.665）×107Bq，国药准字 H20093298，天津赛德生物制药有限公司。

1.3 治疗方法125I粒子植入治疗组在直肠超声引导下经会阴穿刺行粒子植入术，手术由TPS指导。患者取截石位，硬膜外连续麻醉，将B超直肠探头、步进器及前列腺穿刺模板固定于穿刺支架上，会阴直肠常规消毒，留置导尿管，直肠插入超声探头，将超声横断面图像传输到TPS中，设计粒子植入实时计划，处方剂量按照美国近距离治疗协会（American Brachytherapy Society,ABS）的建议为 145Gy[7]，D90 为（140.92±5.40）Gy，粒子间距5mm，在超声引导下利用穿刺针经会阴区将125I粒子均匀植入前列腺内，并距离尿道和直肠10mm以上（见图1-2）。植入粒子数50～122颗，手术时间0.5～1.0h，术中出血量200～300ml。植入术后患者局部铅围裙防护，术后第2天行盆腔CT检查，术后验证计划D90（140.42±3.75）Gy。腹腔镜根治术组患者取头低脚高仰卧位，臀部垫高，常规导尿，气管插管全麻。脐上缘切口常规制备气腹，超声刀游离并清除脂肪组织，于前列腺基底近端分离膀胱颈两侧，离断膀胱颈，分离右侧精囊腺及输精管，离断双侧输精管分离前列腺后壁，打开狄氏筋膜，钝性推开直肠壁分离至前列腺尖部。以Hem-O-lok阻断并离断双侧前列腺侧韧带近前列腺尖部。距背血管缝扎近端离断前列腺尖部，完整游离尖部尿道并离断，将前列腺完整切除。以2-0可吸收缝线自8点处逆时针连续吻合膀胱颈后尿道1周，吻合完毕前放置18F尿管1根。手术时间1.5～3h，术中出血量200～800ml。

图1 术前MRI检查提示前列腺中央叶及右外围叶团片状异常信号影，考虑前列腺癌，病变侵犯相应外膜

图2 术后2d CT检查提示粒子均匀分布于前列腺组织内，粒子间距5mm，距尿道和直肠10mm以上

1.4 疗效评价 采用美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐疗效评价标准,T-PSA降低到可检测出水平以下为生化无复发[8]。本研究采用0.2 ng/ml为T-PSA可检测水平。

1.5 观察指标 记录两组患者无病生存期（diseasefree survival，DFS）、总生存期（overall survival，OS）、不良反应发生情况，观察术前、术后3、6个月T-PSA变化情况，以及125I粒子植入治疗组术前、术后3、6个月的WBC和PLT水平变化。

1.6 统计学处理 应用SPSS 22.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，治疗前后、组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数（25%位数，75%位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术后生存情况及并发症的比较125I粒子植入治疗组与腹腔镜根治术组DFS、OS中位数比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；术后125I粒子植入治疗组无尿失禁、尿道狭窄发生，与腹腔镜根治术组比较均有统计学差异（均P＜0.05），而尿道刺激征、尿储留发生率的差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.2 两组患者血清T-PSA变化情况的比较125I粒子植入治疗组和腹腔镜根治术组术后3、6个月分别有33.33%（12/36） 和 73.33%（22/30）、83.33%（30/36）和80.00%（24/30）T-PSA 水平＜0.2 ng/ml，见表 2。

表1 两组患者术后生存情况及并发症的比较

表2 两组患者血清T-PSA水平变化情况的比较

2.3125I粒子植入治疗组治疗前后WBC、PLT水平的比较 治疗后3、6个月WBC和PLT水平与治疗前比较均无统计学差异，见表3。

表3 125I粒子植入治疗组治疗前后WBC、PLT水平的比较（×109/L）

3 讨论

近距离放射治疗传统上用于低风险前列腺癌患者，尤其早期局限性前列腺癌预后良好，采用125I粒子植入治疗疗效确定，患者的生存率和生化无复发率与根治术相仿[9-10]。近年来的研究表明，125I粒子植入治疗可能在高风险局部和局部晚期前列腺癌中的治疗发挥作用[11]，在高风险和极高风险局限性前列腺癌中的应用也被NCCN指南推荐[8]。也有报道125I粒子组织间植入治疗高风险前列腺癌取得了良好效果[6]。对于高风险前列腺癌，首选外放疗加2～3年内分泌治疗，但根治性前列腺切除术+盆腔淋巴结切除术仍是一个治疗选择方案，因为高风险前列腺癌患者可能会从手术中受益。笔者采用125I粒子植入术或腹腔镜根治术治疗高风险局限性前列腺癌，随访中发现两者DFS和OS中位数相仿，而前者术后并发症较少，无尿失禁及尿道狭窄发生。

T-PSA是诊断前列腺癌灵敏而特异的指标，同时也反应疾病的进展和预后，前列腺癌治疗后疗效评价主要以PSA水平作为标准，本研究中125I粒子植入治疗组和腹腔镜根治术组术后3、6个月分别有33.33%（12/36）和 73.33%（22/30）、83.33%（30/36）和 80.00%（24/30）患者的T-PSA水平不能被检测出，达到生化无复发。125I粒子植入治疗术后早期由于手术损伤和辐射损伤造成T-PSA释放入血或残留前列腺癌组织尚能分泌少量T-PSA使血液中仍能检测到一定水平的T-PSA，随着时间的延长前列腺组织受到充足计量照射，T-PSA不能合成而使血液中水平不能显著降低，意味着前列腺癌得到有效控制。125I粒子植入治疗术后应选择适当时间进行疗效评价，避免早期由于前列腺组织机械损伤及辐射作用造成的T-PSA一过性非肿瘤性升高[12－13]。腹腔镜根治术后前列腺被全切除，术后血液中T-PSA水平迅速下降，术后3个月就有73.33%（22/30）患者不能被检测出，可尽早进行疗效评价。

125I粒子植入治疗的剂量学和辐射问题一直是困扰临床的两大问题，本研究按照ABS推荐所有患者采用145Gy处方剂量，保证前列腺受到足够剂量持续照射，破坏肿瘤细胞核内DNA合成，抑制肿瘤细胞有丝分裂及诱导肿瘤细胞调亡，使肿瘤细胞受到最大程度杀伤，有效控制病情。D90是评价放性射粒子植入技术质量的重要参数，并与早期前列腺癌的治愈率及不良反应发生率密切相关，研究表明D90＜140Gy的患者其远期肿瘤无复发率显著高于≥140Gy的患者，但过高的D90剂量将与术后下尿路梗阻及勃起功能障碍呈正相关[12]。本研究中处方剂量为145Gy,术中实时计划D90为（140.92±5.40）Gy,术后验证计划 D90为 （139.45±4.51）Gy，即保证了足够的处方剂量，又确保合适的D90。本研究中所有患者均在术中TPS的指导下植入125I粒子，准确勾画前列腺、尿道和直肠，使125I粒子在前列腺内近似均匀分布，并距离尿道及直肠10mm以上，既保证了靶区得到足量的照射，又保证周围敏感器官的剂量最小化，所以术后尿失禁、尿道狭窄、尿路刺激征及尿潴留等并发症发生率小，与樊晓栋等[14]的研究相似。采用125I粒子植入治疗的患者较关注辐射安全问题，本研究对患者治疗后进行定期随访，对辐射敏感的血液系统进行检测，发现治疗前后患者的WBC、PLT水平均未见明显降低，认为该治疗方法对患者的造血功能无任何影响，由于125I粒子有效射程为1.7cm，发射能量为27～35Kev的γ射线和特征X线，低能量、短射程使其能量释放主要在前列腺内，而对周围敏感器官和造血系统影响极微，确保其治疗有效性和安全性。

本研究存在以下局限性：（1）病例随访时间偏短，前列腺癌患者生存时间长，即使是中晚期患者也有必要进行长期动态随访进一步观察其生理、生化、临床症状及生存质量等指标的变化。（2）本研究纳入患者偏少，有待观察更多病例为125I粒子植入治疗高风险局限性前列腺癌提供更多临床数据，进一步明确125I粒子植入治疗前列腺癌适应证，为多学科合作治疗中晚期前列腺癌提供参考。

总之，本研究结果显示125I粒子植入治疗高风险局限性前列腺癌疗效确定，与腹腔镜根治术相仿；尿失禁、尿道狭窄等并发症少，是可供高风险局限性前列腺癌优先选择的微创治疗方式。

[1] 叶定伟,朱耀.中国前列腺癌的流行病学概述和启示[J].中华外科杂志,2015,53(4):249-252.

[2] Nicder A M,Porter M P,Snloway M S.Radiation therapy for prostate cancer increases subsequent risk of bladder and rectal cancer:a population based cohort study[J].J Urol,2008,180:2005-2009.

[3] Badakhshi H,Graf R,Budach V,et al.Permanent interstitial lowdose-rate branchytherapy for patients with low risk prostate cancer:An interim analysis of 312 cases[J].Strahlenther Onkol,2015,191(4):303-309.

[4] Taira A V,Merrick G S,Butler W M,et al.Long term outcome for clinically localized prostate cancer treated with permanent interstitial branchytherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79(5):1336-1342.

[5] Daniel S Engeler,Christoph Schwab,Armin F Thni,et al.PSA bounce after 125I-branchytherapy for prostate cancer as a favorable prognosticator[J].Strahlenther Onkol,2015,191:787-791.

[6] Dong Soo Park,In Hyuck Gong,Don Kyung Choi,et al.Outcomes of Gleason Score≤8 among High Risk Prostate Cancer Treated with125I Low Dose Rate Branchytherapy Based Multimodal Therapy[J].Yonsei Med J,2013,54(5):1207-1213.

[7] Yamada Y,Rogers L,Demanes D J,et al.American Branchytherapy Society consensus guidelines for high dose rate prostate branchytherapy[J].Branchytherapy,2012,11(1):20-32.

[8] NCCN Guidlines Version 2.2017 Prostate Cancer.

[9] Prada P J,Juan G,Gonzalez-Surrez H,et al.Prostate specific antigen relapse free survival and side effects in 734 patients with up to 10 years of follow up with localized prostate cancer treated by permanent iodine implants[J].BJu Int,2010,106(1):32-36.

[10] Rodrigues G,Yao X,LoblawDA,etal.Lowdose rate braehytherapy for patients with low or intermediate risk prostate cancer:A systematic review[J].Can Urol Assoc J,2013,7(11/12):463-470.

[11] Masson S,Persad R,Bahl A.HDR branchytherapy in the magagement of high-risk prostate cancer[J].Adv Urol,2012,2012:980841.

[12] D'Souza W D,Thames H D,Kuban D A.Dose volume conundrum for response of prostate cancer to branchytherapy:summary dosimetric measures and their relationship to tumor recurrence free probability[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,58(5):1540-1548.

[13] 张峰波,杜源,邵强,等.低剂量率近距离放射治疗局限性低/中危前列腺癌133例报告[J].北京大学学报(医学版),2015,47(4):611-614.

[14] 樊晓栋,姜庆袁,耿彪王,等.近距离放射治疗与根治性前列腺切除术治疗局限性前列腺癌疗效的Meta分析[J].中华核医学与分子影像杂志,2012,32(1):50-53.

Efficacy of 125-iodine seeds branchytherapy for high-risk local prostate cancer

ZHANG Lixia,CHEN Jinyan,XU Caiyun,et al.
Department of Nuclear Medicine,the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310006,China

Objective To evaluate the clinical efficacy of transrectal ultrasound(TRUS)-guided transperineal permanent 125-iodine seeds branchytherapy for high-risk local prostate cancer. Methods Sixty six patients with biopsy-proven T3aprostate cancer admitted at the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University between November 2013 and January 2016 were divided into two groups:36 cases

TRUS-guided transperineal permanent 125-iodine seeds branchytherapy under the guidance of three-dimensional treatment planning system(TPS)and 30 cases received laparoscopic radical prostatectomy.The survival，complications and T-PSA levels in two groups were compared. Results There were no significant differences in median disease free survival(DFS)and overall survival(OS)between two groups(P＞0.05).The postoperative uroclepsia and urethrostenosis were not observed in branchytherapy group,which were significantly better than those in prostatectomy group(P＜0.05).However,there were no significant differences in urethra irritation and urinary retention between two groups(P＞0.05).T-PSA did not detected in 33.3%(12/36)and 83.3%(30/36)patients of branchytherapy group,and 73.33%(22/30)and 80.00%(24/30)patients of prostatectomy group at 3 and 6 months after operation,reaching biochemical recurrence-free survival.The WBC and PLT levels had no significant changes in branchytherapy group at 3 and 6 months after operation,compared with those before operation(P＞0.05). Conclusion TRUS-guided transperineal permanent 125-iodine seeds branchytherapy is effective and safe for patients with high-risk local prostate cancer.

Prostatic neoplasms Branchytherapy Laparoscopy Radical prostatectomy

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.24.2017-530

310006 杭州，浙江中医药大学附属第一医院（浙江省中医院）核医学科

张丽霞，E-mail：353826107@qq.com

2017-03-13）

严玮雯）