DCE-MRI联合DWI评价食管癌放疗效果的价值研究

谢铁明 邵国良 石磊 王准 叶智敏 朱子羽 庞佩佩

DCE-MRI联合DWI评价食管癌放疗效果的价值研究

谢铁明 邵国良 石磊 王准 叶智敏 朱子羽 庞佩佩

目的 探讨MRI动态对比增强（DCE-MRI）联合弥散加权成像（DWI）在食管癌放疗效果评价中的应用价值。方法选取食管鳞状细胞癌患者40例，均于放疗前、第5次放疗后（放疗中）行胸部MRI平扫、DWI和DCE-MRI检查，根治性放疗后1个月复查食管吞钡造影及胸部增强CT评价疗效。按放疗后肿瘤消退情况分为完全缓解组（CR组）和部分缓解组（PR组）。比较CR组与PR组患者容量转移常数（Ktrans）、速率常数（Kep）、血管外细胞外间隙容积比（Ve）、表面扩散系数（ADC 值），并比较Ktrans、Kep、Ve、ADC值对放疗效果评估的效能。结果 CR组患者29例，PR组患者11例。放疗前，CR组与PR组患者Ktrans、ADC值比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），Kep、Ve比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。放疗中，Ktrans、Kep比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），Ve、ADC值比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。患者放疗前Ktrans、ADC值，及放疗中Ktrans、Kep对放疗效果评估均有较高的灵敏度和特异度。结论 DCE-MRI联合DWI可以更早地对食管癌放疗效果进行评价，以便及时调整放疗剂量和治疗方案，达到个体化精准治疗。

食管癌 动态对比增强 磁共振成像 弥散加权成像

食管癌是原发于食管的恶性肿瘤，以鳞状上皮癌多见，是国人消化系统常见的恶性肿瘤[1]。由于食管癌起病隐匿，多数患者临床确诊时已为中晚期，错过根治性手术切除的最佳时机，往往采取放、化疗为主的综合治疗。食管癌放、化疗效果存在个体化差异，即使是同一病理类型、同一临床分期者，治疗后肿瘤消退情况也

不尽相同[2-4]。另外，最佳放疗剂量在各治疗中心也存在差异，并未发现放疗剂量越高，肿瘤局部控制率越好的趋势[5-6]。因此，如能及早预测食管癌放疗的效果，可避免较高放疗剂量带来的不良反应。目前，食管癌放疗效果评价主要依据实体瘤疗效评价标准[7]测量肿瘤体积的解剖学改变来进行，但其具有滞后性，易造成信息误判，无法评判肿瘤组织治疗前、后生物功能学信息变化，缺乏预警性。MRI弥散加权成像（DWI）表面扩散系数（ADC值）与肿瘤治疗反应有关，可用于疗效预测[8]；MRI动态对比增强（DCE-MRI）可反映肿瘤血管分布、药物滞留及摄取功能，其对比剂药物动力学定量参数指标与肿瘤治疗反应同样关系密切[9]。本研究旨在分析放疗前及放疗中DCE-MRI和DWI定量参数与放疗后食管癌消退情况的关系，以便及时调整放疗剂量，达到个体化精准治疗，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015年1月至2016年12月在浙江省肿瘤医院经病理学检查确诊、伴或不伴淋巴结转移的食管鳞状细胞癌患者40例，其中男26例（年龄48～77岁，平均61岁），女14例（年龄42～80岁，平均 59岁）。纳入标准：（1）对 MRI检查无禁忌证；（2）无第二原发瘤，且脏器功能正常；（3）全程合作治疗。患者均于放疗前、第5次放疗后（放疗中）行胸部MRI平扫、DWI和DCE-MRI检查，根治性放疗后1个月复查食管吞钡造影及胸部增强CT。本研究获医院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检查方法 应用德国Siemens MAGNETOM Verio 3.0T超导MRI扫描仪，采用8通道体部相控阵表面线圈。患者取仰卧位，脚先进，佩戴专用耳机，以减少噪音的影响。MRI扫描序列包括常规T1、T2加权成像、DCE、DWI。常规横断位 T2WI，扫描参数：TR 2 000ms，TE 80ms，层厚 4mm，FOV 300mm×280mm，采集矩阵 288×256，激励次数2。DWI采用单次激发平面回波序列（EPI）进行横断面扫描，具体参数：TR 10 205ms，TE 70ms，层厚 4mm，FOV 380mm×285mm，采集矩阵 160×120，激励次数3，b值选择0和800s/mm2，扫描结束后传至工作站自动重建ADC图。DCE-MRI采用三维容积内插体部扫描序列（3D-VIBE）横断位T1WI，以病变最大层面为中心，共扫描20层。先扫描多翻转角横断面数据，再进行多期动态增强扫描。多翻转角角度分别为 3°、6°、9°、12°，各扫描一期，每期 6s，共 24s。其中TR 3.9ms，TE 1.4 ms，FOV 380 mm×280mm，矩阵 288×256，层厚4mm，层数20层。多期动态增强扫描也采用VIBE脂肪抑制序列，参数与多翻转角参数一致，其中翻转角12°，并行采集加速因子为2，时间分辨率6s，多期动态增强扫描共扫描50个时相，成像时间为5min。扫描至第3时相时采用高压注射器经肘正中静脉注射对比剂钆双胺（上海通用药业股份有限公司），剂量为0.1mmol/kg，注射流率为3ml/s，注射对比剂结束后以相同流率注射0.9%氯化钠注射液20ml冲洗。

1.3 数据处理和分析 将DCE-MRI数据传至血流动力学定量分析软件Omni-Kinetics（美国GE医疗）进行后处理，通过多翻转角计算得到增强前组织的原始T1值分布，结合注射对比剂后每期T1值变化，获得对比剂浓度随时间的变化。数据处理过程：分别将多翻转角和多期动态增强数据导入该软件，选择腹主动脉勾画圆形感兴趣区（ROI）得到正常供血血管的时间-浓度曲线作为动脉输入函数（AIF）曲线，选择Extended Tofts Linear双室模型获得血管渗透性参数，包括容量转移常数（Ktrans）、速率常数（Kep）、血管外细胞外间隙容积比（Ve）。将DWI数据传至Siemens工作站，经过计算自动得到ADC分布。

1.4 ROI选取 由2位放射科医师取得一致意见后选取ROI，如果意见不统一，则由另1位高级职称医师最终决定。选取肿瘤实质部分，尽量避开囊变、坏死及周围血管区，以病变区域所在最大层面为中心，选取多个病变区域层面并进行3D融合以获取3D的ROI，进而计算得到该3D病变区域内各定量参数的数据分布。每个病灶重复勾画3次ROI，记录3次测量的平均值。保证放疗前后病灶的ROI一致。

1.5 治疗和疗效评价 本组患者均在浙江省肿瘤医院放疗科行同步放、化疗。放疗采用调强放疗，直线加速器 6MV X 线，1.8～2.2Gy/d，5 次/周，处方剂量：PGTV 61.6Gy/28F、PTV 50.4Gy/28F。同步化疗方案采用FP方案[顺铂25mg/（m2·d）×3d+氟尿嘧啶750mg/（m2·d）×3d]或TP方案[紫杉醇135mg/（m2·d）×1d+顺铂25mg/（m2·d）×3d]，21d为1个周期，共4个周期。本研究基于放射生物学的角度及早期监测食管癌放、化疗效果的目的，选取第5次放疗为分割点，进行DCE-MRI和DWI检查。根治性放疗后1个月，复查食管吞钡造影、胃镜、胸部增强CT，综合上述检查情况评价疗效。肿瘤消退情况遵循实体瘤疗效评价标准进行。按放疗后肿瘤消退情况分为完全缓解组（CR组，食管癌病变及淋巴结高信号均消失）和部分缓解组（PR组，食管癌病变或淋巴结高信号始终未消失）。

1.6 观察指标 （1）观察患者疗效；（2）比较CR组与PR 组患者 Ktrans、Kep、Ve、ADC 值；（3）比较 Ktrans、Kep、Ve、ADC 值对放疗效果评估的效能；（4）分析 ADC值与 Ktrans、Kep、Ve 的关系。

1.7 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；绘制ROC曲线得出AUC，计算出各指标对疗效评估的灵敏度、特异度；采用Pearson相关分析ADC值与Ktrans、Kep、Ve的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 CR组患者29例，PR组患者11例。CR组患者从放疗前、放疗中到根治性放疗后，ADC值呈上升趋势，Ktrans呈下降趋势，见图1。

图1 1例52岁男性患者影像学检查所见（a、b、c：放疗前、放疗中及放疗后ADC图；d、e、f：放疗前、放疗中及放疗后Ktrans伪彩图）

2.2 CR组与 PR组患者 Ktrans、Kep、Ve、ADC值比较 见表1。

表1 CR组与PR组患者Ktrans、Kep、Ve、ADC值比较

由表1可见，放疗前，CR组与PR组患者Ktrans、ADC值比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），Kep、Ve比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。放疗中，Ktrans、Kep比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），Ve、ADC值比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 Ktrans、Kep、Ve、ADC 值对放疗效果评估的效能比较 见表2。

由表2可见，患者放疗前Ktrans、ADC值，及放疗中Ktrans、Kep对放疗效果评估均有较高的灵敏度和特异度。

2.4 ADC值与Ktrans、Kep、Ve的关系分析 相关分析显示，ADC值与Ktrans、Kep均未存在明显相关性（均P＞0.05）；ADC值与Ve呈正相关，相关系数r=0.628（P＜0.05）。

表2 Ktrans、Kep、Ve、ADC值对放疗效果评估的效能比较

3 讨论

肿瘤放射敏感性受细胞氧合状况、p53基因状态、微血管分布情况等影响，使得同一种病理类型及分期的肿瘤出现不同的治疗反应及预后[2-4]。肿瘤细胞在电离射线直接和间接效应作用下造成细胞膜及DNA损伤，在细胞凋亡之前细胞内水分子含量、运动活性及细胞密度即可发生变化，这预示着食管癌放疗早期即可发生肿瘤弥散功能改变[10-12]，且该变化与治疗敏感性及疗效密切相关[8]。Francesco等[13]将DWI应用于食管胃交界癌新辅助治疗的疗效监测，发现治疗前后ADC值变化与食管癌组织消退分级（TRG）之间的呈负相关，因此认为ΔADC值与肿瘤治疗反应相关，并得出ΔADC值的切点，用以预测治疗相关反应。有对74例食管癌治疗前后ADC值与治疗反应的研究显示，放、化疗后高ADC值预示高完全缓解率及更好的长期生存[14]。之前研究更多地集中在化疗结束后评估疗效，无法更早地介入治疗以便对放疗剂量和治疗方法进行调整。本研究结果显示，CR组患者ADC值从放疗前至放疗中呈上升趋势，但PR组患者呈下降趋势，放疗前ADC值预测化疗结束后的AUC达到0.915，此结果与文献报道一致[15-16]。放疗是由于水分子自由扩散变化不明显，ADC值在CR组和PR组患者间无统计学差异。

Folkman[17]提出，肿瘤的生长取决于其自生新生血管的生成，如果能够反映肿瘤组织治疗前后微血管功能变化，则可预测肿瘤的治疗敏感性及预后关系。血管新生在肿瘤的生长及转移过程中起着重要的作用，抑制肿瘤血管生成已成为重要抗癌策略之一。DCE-MRI作为一种无创的、能活体测量肿瘤微血管生理学信息的成像方法，已广泛应用于头颈部肿瘤、乳腺肿瘤等临床研究中[18-21]。DCE-MRI中对比剂的药物动力学指标Ktrans可代表内皮细胞的通透性，反应肿瘤血管药物转运及弥散功能[22]。Chang等[23]对5例食管腺癌患者和2例无肿瘤患者进行DCE-MRI对照研究，结果表明DCE-MRI不仅能够准确区分食管腺癌与正常组织，为食管癌的诊疗提供重要的信息，而且治疗前后Ktrans变化能够评价肿瘤血管内皮通透性的改变情况，并可能具有预测食管癌疗效的潜在价值。研究发现，DCEMRI技术同样可以用于食管鳞癌的早期诊断，得出食管癌组织放疗后有效组Ktrans明显降低，而无效组Ktrans变化不明显[24-25]。本研究与该结论一致，放疗前至放疗中，CR组患者Ktrans呈明显下降趋势。然而上述研究监测的时间点往往都是治疗前、治疗结束后的对照，未在治疗的早期进行监测，监测的时间点稍显滞后。本研究结果显示放疗中Ktrans和Kep对放疗后患者具有较高的疗效预测效能，AUC为0.903和0.715，灵敏度分别达到了86%和80%。因此，本研究结果显示，对于食管癌患者可以根据放疗中结果对于PR患者，可以通过增加放疗剂量调整患者个性化治疗方法达到早期干预的目的。

本研究发现ADC值和Ve呈正相关，该结果与其他学者在乳腺癌研究的结果一致[26-27]。放疗后患者细胞外间隙增加，水分子扩散增加，因此ADC值增加，增加的细胞外血管外空间体积分数也使得Ve增加。

综上所述，DCE-MRI联合DWI可以更早地对食管癌放疗效果进行评价，并为提供客观、系统的影像学依据，以便对放疗剂量和治疗方案进行及时干预，为临床个体化精准治疗提供依据。本研究由于随访时间和样本量所限，尚未得到上述参数与无进展生存期和总生存期的关系，因此需要进一步随访和大样本量研究证实。

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Application of quantitative DCE-MRI combined with DWI in evaluation of response to chemoradiotherapy in esophageal cancer

XIE Tieming,SHAO Guoliang,SHI Lei,et al.
Department of Interventional Radiology,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China

Objective To assess the application of quantitative dynamic contrast-enhanced MRI(DCE-MRI)combined with diffusion weighted imaging(DWI)in evaluation of early response to concurrent chemoradiotherapy(CRT)for esophageal cancer. Methods Forty patients with pathologically confirmed esophageal squamous carcinoma receiving CRT underwent plain scan,DCE-MRI and DWI scans with a 3.0T MR modality.The multi-parametric MRI scans were performed before and during CRT treatment(after the 5th CRT).All the patients underwent esophageal angiography and contrast enhancement CT scans to evaluate the treatment response one month after the curative radiotherapy.The quantitative DCE-MRI parameters Ktrans,Kep,Ve and ADC of DWI in region of interest(ROI)were analyzed.The relationship between these quantitative parameters and tumor response was evaluated by Pearson's correlation analysis.The receiver operating characteristic curve (ROC)was used to determine the best predictor. Results Twenty nine patients achieved complete remission (PR group)and 11 patients achieved partial remission(PR group).There were significant differences in Ktrans and ADC (P＜0.05)between two groups,but no significant differences in Kep and Ve(P＞0.05)before treatment;while there were significant differences in Ktrans and Kep(P＜0.05)during treatment,and no significant differences in Ve and ADC(P＞0.05)between PR and CR groups.ROC showed that the sensitivity and specificity of Ktrans and ADC before treatment and Ktrans and Kep during treatment were high in prediction of treatment response. Conclusion DCE-MRI combined with DWI can early predict the treatment response of radiotherapy for patients with esophageal squamous carcinoma and help adjust the therapeutic strategy to gain individualized and precise treatment.

Esophageal cancerDCE MRIDWI

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.24.2017-1099

浙江省医药卫生科技计划项目（2015122839）

310022 杭州，浙江省肿瘤医院介入放射科（谢铁明、邵国良、石磊），放疗科（王准、叶智敏）；浙江中医药大学（朱子羽）；GE医疗（中国）生命科学部（庞佩佩）

邵国良，E-mail:1438238471@qq.com

2017-05-14）

李媚）