先天性角化不良伴骨髓造血衰竭一例

严婧 何志旭 李靖 栾佐

550004贵阳，贵州医科大学（严婧、何志旭、李靖）；北京海军总医院儿科（栾佐）

·病例报告·

先天性角化不良伴骨髓造血衰竭一例

严婧 何志旭 李靖 栾佐

550004贵阳，贵州医科大学（严婧、何志旭、李靖）；北京海军总医院儿科（栾佐）

患儿男，7岁，因发现全血细胞减少1年、咳嗽3 d、发热1 d于2016年11月16日至贵州医科大学附属医院就诊。1年前患儿开始出现间断发热、咳嗽、鼻出血、全身出血点、活动后气促喘息等，血常规示中性粒细胞绝对值0.7×109/L，血红蛋白60 g/L，血小板50×109/L。不定期行输血等对症治疗。3 d前患儿无明显诱因出现干咳，1 d前出现发热，最高体温38.0℃，伴阵发性串咳，无咳痰、鼻塞、呼吸困难，无抽搐及意识障碍，无出血、胸闷、心慌、腹痛等不适。出生体重2 kg，生长发育低于同龄同性别儿童。5岁时开始出现颜面部、耳廓后及左手腕部色素沉着，舌面白斑。父母体健，非近亲婚配；包括患儿在内4代人中有类似患者4人（图1），均为男性，Ⅱ6、Ⅲ3、Ⅳ1分别于30岁、26岁、1岁时不明原因去世，均伴有典型耳廓和颈部褐色色素沉着、口腔双侧颊黏膜及舌体表面白斑、甲萎缩三联征改变。

体检：体温38.7℃，体重18 kg，身高108 cm，体型消瘦，营养不良，中度贫血貌，颜面部、双侧耳廓后及左手腕部可见网格状色素沉着，舌面可见白斑，口腔黏膜光滑未见白斑，颜面、口唇、甲床苍白，指（趾）甲营养不良但不明显（图2），咽稍红，扁桃体无肿大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率120次，律齐，心前区可闻及Ⅲ级收缩期杂音，无传导。腹软，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾未扪及。肢端暖，双下肢无浮肿。神经系统检查阴性。肛门及生殖器周围未见明显白斑。

图1 患儿家系谱 Ⅳ3为患儿，Ⅱ6、Ⅲ3、Ⅳ1分别于30岁、26岁、1岁时不明原因去世

图2 患儿临床表现 2A：舌面白斑；2B：左手腕网格状色素沉着；2C：耳廓后网格状色素沉着；2D：指（趾）甲营养不良

实验室检查：血常规示白细胞1.95×109/L，中性粒细胞绝对值0.77×109/L，血红蛋白30 g/L，血小板27×109/L。胸骨、髂骨、胫骨骨髓细胞涂片：核细胞增生减低，粒系占0.485，红系占0.060，粒系增生相对活跃，成熟阶段细胞居多，形态未见异常；红系增生低下，形态未见改变；淋巴细胞相对较多见，为成熟淋巴细胞；巨核细胞未见；血小板少，散在分布。结论：骨髓增生低下，低增生性骨髓像。7/7q缺失荧光原位杂交（FISH）检测：未检测到细胞内7/7q缺失。心电图：窦性心律，心率105次，左心室高电压。胸部CT：双肺间质性改变，心脏增大。提取患儿外周血基因组DNA，利用PCR方法扩增检测相关突变热点基因外显子序列，对患儿行遗传性血液病和免疫缺陷病相关的600多种基因筛查，发现患儿在CSF3R基因612号外显子发生TG杂合缺失（c.1835_1836del:p.612_612del），在DKC1基因420号外显子发生G＞C纯合突变（c.G1259C:p.R420T）（图3A）。对这2个突变在患儿兄弟姐妹、父母、外婆、小姨中进行验证，发现患儿父亲在CSF3R基因612号外显子发生c.1835_1836del:p.612_612del突变，患儿母亲、妹妹、外婆在DKC1基因420位点发生G＞GC杂合突变（图3B），患儿父亲、哥哥、小姨DKC1基因正常（图3C）。其他基因序列检测未见异常。

图3 患儿及其父母DKC1基因测序图 3A：患儿在420号外显子发生G＞C（R420T）纯合突变；3B：患儿母亲G＞GC杂合突变；3C：患儿父亲碱基序列正常；箭头指示突变（或正常）核苷酸

诊断：根据患儿皮肤网状色素沉着、黏膜增生性白斑、指甲营养不良性改变典型三联征，骨髓增生低下，存在DKC1基因突变，最终诊断：①先天性角化不良伴骨髓造血衰竭；②支气管肺炎；③贫血性心脏病；④慢性心功能不全（心功能Ⅲ级）。

治疗：建议行异基因造血干细胞移植。

讨论先天性角化不良（dyskeratosis congenita）是由先天性外胚叶及中胚叶发育不良所致的皮肤黏膜及多脏器多系统损害的遗传性疾病，是一种罕见的具有临床特征和遗传异质性的遗传综合征［1］。X连锁隐性遗传先天性角化不良的致病基因为DKC1，定位于染色体Xq28，编码角化不良蛋白，后者是端粒酶发挥活性的重要成分之一［2］。研究证实，DKC1突变能引起端粒酶RNA水平减低及端粒长度缩短［3］。

先天性角化不良最突出的临床表现是皮肤黏膜三联征，暴露于日光的区域，包括躯干上部、颈部、颜面部最容易受到影响。并发严重的骨髓衰竭、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病或实体肿瘤等都是预后不良的表现，通常先天性角化不良患者骨髓衰竭发生在10～20岁［4］。本例患儿在学龄前期并发造血衰竭。另外一些DKC1突变的男性胎儿会出现宫内发育延迟、免疫缺陷、小头畸形、小脑发育不全、再生障碍性贫血，称为Hoyeraal⁃Hreidarrson综合征（HH）［5］，已报道DKC1亚型突变K43E、A353V、T49M、R158W、S280R、P384L、T357A与HH发病相关，因此一些DKC1突变的患者有先天性角化不良和HH综合征的重叠症状，本例患儿可能存在先天性角化不良和HH重叠。约80%的患者存在肺部并发症，包括肺纤维化及肺脉管系统异常［6］。本例患儿起病初仅表现为三系减少及骨髓造血衰竭，且皮肤黏膜症状如口腔黏膜白斑、指甲萎缩等临床症状不是特别明显，但该患儿有家族不明原因死亡史，均伴有和患儿相同的临床表现，据此推断患儿可能为先天性角化不良患者，进而对患儿及患儿家属行DKC1相关的基因检测，最终发现变异位点，患儿DKC1基因存在一处12号外显子的纯合突变，为DKC1突变发生频率较高的外显子，但该患儿发生的c.G1259C:p.R420T突变为国内首次报道，结合患儿母亲、妹妹、外婆基因测序均有DKC1杂合性改变，最终确定为由DKC1基因突变导致的X-连锁先天性角化不良诊断。CSF3R基因损伤见于骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤—慢性粒-单核细胞白血病，DKC1基因损伤见于X连锁先天性角化不全，是先天性角化不良的一种严重形式，该患儿存在的两处基因位点缺失，经国际千人数据库查询，均暂未发现相关致病报道。

［1］Fukuhara A,Tanino Y,Ishii T,et al.Pulmonary fibrosis in dyskeratosis congenita with TINF2 gene mutation［J］.Eur Respir J,2013,42（6）:1757⁃1759.DOI:10.1183/09031936.00149113.

［2］刘香,李喜英,邓伟平,等.中国一先天性角化不良家系患者端粒长度测量［J］.国际遗传学杂志,2012,35（3）:157⁃160.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673⁃4386.2012.03.005.

［3］Ballew BJ,Savage SA.Updates on the biology and management of dyskeratosis congenita and related telomere biology disorders［J］.Expert Rev Hematol,2013,6（3）:327⁃337.DOI:10.1586/ehm.13.23.

［4］Nelson ND,Bertuch AA.Dyskeratosis congenita as a disorder of telomere maintenance［J］.Mutat Res,2012,730（1 ⁃2）:43 ⁃51.DOI:10.1016/j.mrfmmm.2011.06.008.

［5］Vogiatzi P,Perdigones N,Mason PJ,et al.A family with Hoyeraal⁃Hreidarsson syndrome and four variants in two genes of the telomerase core complex［J］.Pediatr Blood Cancer,2013,60（6）:E4⁃6.DOI:10.1002/pbc.24389.

［6］Dvorak LA,Vassallo R,Kirmani S,et al.Pulmonary fibrosis in dyskeratosis congenita:report of 2 cases［J］.Hum Pathol,2015,46（1）:147⁃152.DOI:10.1016/j.humpath.2014.10.003.

何志旭，Email：1013449116@qq.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2017.11.021

2016⁃12⁃14）

朱思维 颜艳）