柳氮磺胺吡啶治疗儿童线状IgA大疱性皮病四例

徐哲 徐子刚

100045北京，国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科

·临床经验·

柳氮磺胺吡啶治疗儿童线状IgA大疱性皮病四例

徐哲 徐子刚

100045北京，国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科

线状IgA大疱性皮病（linear IgA bullous dermatosis，LABD）是一种罕见的累及皮肤黏膜的获得性表皮下水疱病，以学龄前儿童为多。本病病因不清，可能的诱因包括药物反应（如万古霉素）、感染和免疫性疾病等。目前国内外没有大样本的治疗经验，治疗缺乏统一标准，一般使用氨苯砜、糖皮质激素和磺胺类药物治疗。我科于2015—2016年收治4例，尝试口服柳氮磺胺吡啶治疗，取得很好的疗效，报道如下。

一、病例资料

4例患儿来自首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科门诊，男3例，女1例，年龄2～7岁，病程2～7周（表1）。皮损累及头面部、躯干和四肢。例1和例2有口腔黏膜受累。例1起病前有淋巴结炎，例3有上呼吸道感染，均口服1周左右头孢类抗生素，服药期间未见皮疹。4例患儿皮疹均表现为直径2～5 cm圆形对称分布的张力性水疱，尼氏征阴性，疱液清亮，周边呈腊肠样。数个疱可融合成片，破溃后形成糜烂面（图1～3）。就诊前，例2曾在当地医院口服泼尼松20 mg/d（1.0 mg·kg⁃1·d⁃1）连续治疗10 d，皮疹未见消退，渐增多。另3例患儿就诊前未口服糖皮质激素治疗。

表1 4例线状IgA大疱性皮病患儿诊治情况

图1 例1背部红色基底上的圆形或环形张力性厚壁水疱，疱液清亮，部分水疱融合成片，中央破溃糜烂，上覆血痂 1A：就诊时；1B：经柳氮磺胺吡啶治疗11 d皮疹基本消退；1A、1B左下图显示患儿右额处皮疹及消退后情况

图2 例2双下肢对称分布张力性水疱，中央破溃，上覆血痂、糜烂 2A：治疗前；2B：柳氮磺胺吡啶治疗14 d后留暗红色斑片

4例患儿就诊后均取水疱行组织病理和免疫荧光染色检查，直接免疫荧光（DIF）检查针对IgA、IgM、IgG和C3。组织病理检查均显示表皮下水疱形成，疱液中以中性粒细胞为主的细胞浸润，偶见嗜酸性粒细胞及淋巴细胞，真皮浅层少量淋巴细胞浸润（图4A）。皮肤直接免疫荧光（DIF）检查显示，4例基底膜带（BMZ）处均有连续性线状IgA荧光抗体沉积（图4B）。根据临床表现、组织病理检查及DIF检查结果，4例均诊断为LABD。患儿入院后各系统检查均未见明显异常，且均已除外血液系统疾病、类风湿和系统性红斑狼疮等疾病的可能。

图3 例3出疹后7周皮损表现 3A：额头及口周皮疹；3B：躯干部张力性水疱，部分皮疹消退后留有淡红斑片，周边有新发水疱，胸部见腊肠样水疱（红圈内）

图4 例1皮损组织病理检查 4A：表皮下水疱形成，疱液内含大量中性粒细胞、少量淋巴细胞，真皮浅层少量淋巴细胞浸润（HE×100）；4B：直接免疫荧光：表皮真皮交界基底膜带处连续性线状IgA沉积

二、治疗

4例患儿均用柳氮磺胺吡啶片40 ～ 60 mg·kg⁃1·d⁃1分3次口服，并嘱多饮水，口服碳酸氢钠片0.25～0.5 g/d碱化尿液。局部皮疹必要时外涂莫匹罗星软膏预防继发感染。例2入院前已开始口服泼尼松，入院后继续口服20 mg/d，4周后逐渐减停。4例患儿治疗1～2周皮损均有明显好转，例3治疗6 d水疱即消退50%左右；11～20 d后，各患儿皮疹消退80%左右（表1）。

三、不良反应

在住院治疗过程中，例3天冬氨酸转氨酶升至69 U/L（参考值13～35 U/L），予以保肝药对症治疗约2周后恢复正常，柳氮磺胺吡啶片剂量不变。4例患儿未见少尿、胃肠道反应及血液等系统异常。

四、随访

出院后2个月内每2周复诊1次，3～6个月时每月复诊1次，6个月后每3个月复诊1次，计划疗程1年。治疗3个月时柳氮磺胺吡啶片减量1/3。4例患儿均在治疗2个月内皮疹完全消退，例1和例3在此期间出现数个清亮厚壁水疱，加用糠酸莫米松乳膏治疗，柳氮磺胺吡啶片剂量不变。随访期间按计划复查血尿常规、肝肾功能等，均未见异常，并根据患儿体重调整口服药剂量。例2口服泼尼松减停过程中未见皮疹反复。例4家长未遵医嘱，在治疗3个月后柳氮磺胺吡啶减量1次，出院半年后自行停药，停药1个月后复发，皮疹严重程度类似起病时，导致重新开始治疗。现4例患儿均随访半年以上，最长者已随访1年，维持量（10 mg·kg⁃1·d⁃1）治疗，未见皮疹反复。

五、讨论

LABD临床表现为水疱、糜烂等多形性皮损，皮疹分布广泛，多见环形或半环形排列的紧张性水疱，分布于腔口周围，黏膜可以受累。DIF发现IgA线状沉积于BMZ最具诊断价值，部分患者血中可查见IgA循环抗BMZ抗体。研究认为，机体可以产生针对BMZ位置相对分子质量为97 000、120 000、180 000的蛋白或Ⅶ型胶原等抗原的抗体，从而导致皮肤免疫损害［1］。

在能够找到病因的LABD患者中，药物诱发者占40%～50%，万古霉素是重要的诱因之一，其次是青霉素类抗生素［2⁃3］。本文2例患儿（例1、例3）有出疹前使用头孢类抗生素病史，但无法确认药物与发病的相关性。

在治疗LABD的药物选择上，应用中小剂量糖皮质激素对部分病例有效，但需长期服药，因其可引发皮质醇增多症、骨质疏松及高血压等不良反应，对患儿影响很大［4］，目前多用在应用氨苯砜或其他药物疗效不佳的少数患者，采取小剂量糖皮质激素与主要药物同时服用。与糖皮质激素相比，氨苯砜相对安全性好，起效快，被认为是治疗LABD的首选药物［5］，国内也有应用氨苯砜治疗儿童LABD的个案报道［6］。但氨苯砜有可能引起高铁血红蛋白血症或氨苯砜综合征，后者表现为溶血性贫血和药物性肝炎，严重时可危及生命，应用时要定期检查血常规和肝功能，如血液葡萄糖-6-磷酸脱氢酶［6］。四环素、红霉素、环磷酰胺和硫唑嘌呤等治疗LABD的疗效不确切，偶用于其他药物疗效不佳的病例［7］。

本文患儿发病年龄较小，为避免使用糖皮质激素引发的不良反应，选用柳氮磺胺吡啶治疗。柳氮磺胺吡啶既往主要用于治疗溃疡性结肠炎或类风湿性关节炎等疾病［8］，具体药理作用不清。柳氮磺胺吡啶治疗LABD既往有限的文献报道［9⁃10］没有给出确切的用药疗程方案。我们综合文献及实践经验，在收治的LABD患儿中采用以下治疗方案：柳氮磺胺吡啶40 ～ 60 mg·kg⁃1·d⁃1分3次口服，服药3个月若无皮疹反复则开始减量，首次减量约1/3，1年后减至维持量（10 mg·kg⁃1·d⁃1），计划疗程1年6个月。本文例4服药疗程过短，治疗半年后自行停药，导致皮疹复发而重新开始治疗。服用柳氮磺胺吡啶期间应多饮水，以增加排尿量，防止结晶尿的发生，必要时服碳酸氢钠片碱化尿液，同时注意监测肾功能。对于服药后出现较严重胃肠道不适的患者，一方面强调饭后服药，另一方面可以把总药量分成多次口服，以减轻不适反应。由于磺胺药可与胆红素竞争血浆蛋白上的结合部位，新生儿及2岁以下小儿禁用。

本文4例患儿对柳氮磺胺吡啶治疗的反应均较为敏感，平均2周全身水疱得到明显控制，每周查尿常规未见明显不良反应。通常住院治疗2～5周，待周身皮疹消退80%以上即出院。有报道LABD患儿皮疹呈轻重波动的状态，即使不治疗，在发病2年左右可自愈。但对患儿而言，及时控制皮疹，对缓解其临床症状，提高生活质量是非常重要的［11⁃13］。

综上所述，我们认为，对于LABD患儿，可使用柳氮磺胺吡啶治疗。对于局限性皮疹，或治疗过程中新发的少量皮疹，局部外用糖皮质激素有助于缩短病程，缓解患儿症状。

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徐子刚，Email:zigangxu@yahoo.com

国家自然科学基金（81641118）；北京市医院管理局临床医学发展专项（ZYLX201601）；首都医科大学基础临床合作研究基金（16JL22）；北京儿童医院顺义妇儿医院妇幼健康基金（FYJK201601）

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2017.11.018

2017⁃05⁃03）

颜艳）