儿茶素类化合物的抗结核活性研究进展

陈思元，张文宏，王菲菲

1. 复旦大学基础医学院病原生物学系，上海200032； 2. 复旦大学附属华山医院感染科，上海 200040

儿茶素类化合物的抗结核活性研究进展

陈思元1，张文宏2，王菲菲1

1. 复旦大学基础医学院病原生物学系，上海200032； 2. 复旦大学附属华山医院感染科，上海 200040

近年来，耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)的出现及人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)与结核分枝杆菌合并感染日益增多，使结核病的防治面临更加严峻的挑战，人们急需开发新型抗结核药物及天然低毒的辅助治疗药物。绿茶中的儿茶素类化合物具有多种生物活性，对多种疾病有一定的辅助疗效。多项研究显示，儿茶素类化合物也具有抗结核活性，其机制包括抑制二氢叶酸还原酶活性、影响分枝菌酸及细胞壁的合成、下调富含色氨酸天冬氨酸的膜蛋白(tryptophan-aspartate containing coat protein，TACO)基因表达以抑制结核分枝杆菌的胞内寄生，降低氧化应激水平，下调结核分枝杆菌85B蛋白和宿主肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)表达，从而改善炎症水平。有研究显示，喝绿茶可降低结核分枝杆菌感染风险，儿茶素类化合物可辅助治疗结核病并与抗结核药物有协同治疗作用，但目前对其作用机制的研究还不够深入，需进一步探讨。

儿茶素类；表没食子儿茶素没食子酸酯；抗结核

绿茶作为世界范围内流行的一种饮品，具有多种公认的生物活性[1]，对癌症、糖尿病、帕金森病、阿尔茨海默症、脑卒中(中风)、肥胖均有一定的辅助治疗作用[2-4]。目前普遍认为，绿茶的这种辅助治疗作用与绿茶中茶多酚的主要成分儿茶素类化合物有关。儿茶素最初由儿茶得名，是一种黄烷醇型黄酮化合物。儿茶素类化合物包括儿茶素(catechin，C)、表儿茶素(epicatechin，EC)及表没食子儿茶素(epigallocatechin，EGC)这3种游离型儿茶素；还有两种酯化的没食子酸：表儿茶素没食子酸酯(epicatechin gallate，ECG)和表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)。儿茶素类化合物占新鲜茶叶干重的30%～40%[5]，其中活性最强的EGCG占儿茶素类化合物总量的50%～80%[6]。

近年来，耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)及人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)与结核分枝杆菌合并感染日益增多，使结核病的诊治面临新的挑战，人们急需开发新型抗结核药物及辅助治疗药物，包括具有抗炎、抗氧化、抑菌作用的天然药物。多项研究显示，儿茶素类化合物具有抗结核作用。一项随机对照试验显示，EGCG可用于抗结核辅助治疗，缩短痰菌阴转时间，促进患者恢复[7]。另一项研究显示，增加喝茶量与降低患结核病风险呈明显量-效关系。不同种类茶叶中，绿茶的抗结核活性最强，饮用绿茶可降低结核分枝杆菌感染风险并预防结核病[8]。本文就儿茶素类化合物中主要活性成分EGCG的抗结核作用及机制进行综述。

1 EGCG能直接杀灭结核分枝杆菌

1.1 EGCG抑制二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase，DHFR)活性

DHFR是叶酸代谢通路中一个很重要的酶，由dfrA基因编码，在生物生长发育和增殖中有重要作用[9]。很多病原菌含有DHFR，抑制DHFR可达到抑菌效果。DHFR抑制剂如甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)已成功用于治疗多种感染性疾病。结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，M.tuberculosis)中也含有DHFR，抑制DHFR活性可抑制其生长和繁殖，因此DHFR可作为筛选新型抗结核药物的作用靶点。有研究发现，茶多酚有抗分枝杆菌的活性[10]，其机制可能是抑制DHFR活性。一项研究将某些植物素分子包括儿茶素、EC、EGCG与标准抗结核分枝杆菌DHFR的靶向药物甲氧苄啶(trimethoprim，TMP)和MTX通过计算机模拟分子对接进行对比，构造出分子结构模型，发现这些植物素分子中EGCG与MTX(图1～2)在DHFR内的结合模式相似。进一步采用MM-GBSA(molecular mechanics combined with generalised Born and solvent-accessible surface area solvation)测量键结合能，来衡量植物素分子和抗结核药物与蛋白质相互作用形成的所有共价和非共价键的键能总和，以MM-GBSA分数表示。EGCG在这些植物素分子中得分最高，但低于MTX，表明MTX比EGCG与靶蛋白具有更高的结合能力。作者同时做了全细胞实验来评价EGCG的生物活性，测定植物素对MTB H37Rv的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)和DHFR活性。在所选的植物素分子中，EGCG显示出最强的抑菌活性，且抑制DHFR活性与分子对接实验结果呈良好的线性相关，即与靶向药物在靶蛋白内的结合模式相似度越高，MM-GBSA的分数越高，抑制DHFR活性的能力就越强。该实验同时测定了EGCG与一线抗结核药物乙胺丁醇(ethambutol，EMB)和二线抗结核药物对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid，PAS)抗结核作用的协同效应，发现EGCG能降低PAS 的MIC，与其有良好的协同作用[11]。

图1EGCG的分子结构式

Fig.1MolecularstructureofEGCG

图2MTX的分子结构式

Fig.2MolecularstructureofMTX

因此，DHFR是抗结核药物的重要作用靶点，EGCG可作为DHFR抑制剂来抑制结核分枝杆菌的生长，也可作为抗结核协同治疗的辅助药物。

1.2 EGCG影响细胞壁完整性

结核分枝杆菌细胞壁十分独特，由肽聚糖、阿拉伯半乳糖和分枝菌酸构成。其中肽聚糖和阿拉伯半乳糖由共价键连接，分枝菌酸覆盖在其表面。分枝菌酸是结核分枝杆菌抵抗胞外物质的保护屏障，可阻碍抗结核药物进入细胞内。一项研究表明，将耻垢分枝杆菌(Mycobacteriumsmegmatis)mc2155与EGCG在LB培养基中共培养，用高效液相色谱法和液相色谱仪-质谱仪分析EGCG的组成和结构，并用电镜观察mc2155的细胞外膜结构。结果显示，当EGCG的浓度为20 μg /mL时，大多数EGCG在LB培养基中转化为同分异构体，其作用于mc2155 18 h后，mc2155的细胞外膜结构出现改变，细胞壁变得粗糙且完整性遭到破坏。由此可见，EGCG的同分异构体可破坏分枝杆菌的细胞壁，破坏程度与EGCG浓度相关[12]。也有文献证实EGCG可抑制多种微生物生长，推断其机制大多与破坏细胞壁和细胞膜有关[13-16]。EGCG能抑制与分枝菌酸生物合成相关的脂烯酰基载体蛋白还原酶(inhibitor for enoyl reductase，InhA)的活性，干扰分枝菌酸的生物合成，导致细胞壁合成出现障碍，细胞壁的完整性被破坏，药物更易进入细胞内，使结核分枝杆菌对抗结核药物更加敏感[17-18]。

因此，EGCG很有可能成为更好的抗结核预防用药，但还需进一步的临床试验证明其与其他抗结核药物联合应用的价值。

1.3 EGCG通过抑制InhA活性而抑制分枝菌酸的合成

脂肪酸是所有生物必不可少的能量来源之一，对结核分枝杆菌来说更为重要。结核分枝杆菌包含两种脂肪酸合酶(fatty acid synthase，FAS)[19-20]，即Ⅰ型[21]和Ⅱ型FAS[22-23]。结核分枝杆菌应用这两种FAS系统合成分枝杆菌特有的分枝菌酸，此长链脂肪酸是分枝杆菌细胞壁的主要成分。因为分枝菌酸对分枝杆菌的生存至关重要，所以分枝菌酸合成途径中的每个酶都可作为研究新药的靶点[19-20]。两种FAS系统在结构上明显不同，其中Ⅱ型FAS已被证实为一个很好的抗菌靶点[22-24]。Ⅱ型FAS链延长循环中的第4步由InhA(inhA基因编码)催化，InhA可催化NADH依赖的反-2-烯酰基脂肪酸链的还原反应，使其双键饱和[22-26]。研究表明，一线抗结核药物异烟肼(isoniazid，INH)的作用靶点之一就是InhA，所以INH可抑制分枝菌酸合成，破坏结核分枝杆菌细胞壁，从而起杀菌作用。有研究表明，儿茶素也可作为该酶的抑制剂，其中EGCG活性最高。EGCG能可逆地结合NADH位点或其附近，干扰NADH与InhA结合；同时可提高广谱抗菌剂三氯生对InhA的亲和力而增强三氯生的抑制作用，反过来三氯生也可增强EGCG对InhA的亲和力[17-18]。因此，EGCG具有抑制结核分枝杆菌生长的潜在生物活性。

2 EGCG能促进宿主的抗结核免疫反应

2.1 EGCG可下调巨噬细胞中富含色氨酸天冬氨酸的膜蛋白(tryptophan-aspartate containing coat protein，TACO)基因转录，促进吞噬体成熟

巨噬细胞吞噬结核分枝杆菌后形成吞噬体，吞噬体需与一系列含有杀菌剂和抑菌剂的小泡及溶酶体经胞内途径融合，才能成熟并杀灭病原体[27]，因此吞噬体与溶酶体相融合是杀灭病原体的前提。研究表明，结核分枝杆菌感染后有一系列机制阻止吞噬体与溶酶体结合，其中一种与诱导TACO表达有关[28]。TACO是一种富含色氨酸和天冬氨酸的膜蛋白，也称作Coronin-1。TACO在吞噬过程中由细胞膜获得，并持续存在于携带分枝杆菌的吞噬体周围[29-30]。TACO滞留于包含有结核分枝杆菌的吞噬体周围，阻断吞噬体的融合过程，导致结核分枝杆菌不被吞噬体杀灭而在胞内持续存活。

特异性蛋白1(specificity protein 1，SP1)是一种DNA结合蛋白，可与目标基因启动子区的Sp1反应元件相结合来提高目标基因的转录[31]。有研究表明，EGCG作为Sp1依赖基因的负向调节因子，可阻断此过程[32]。另一项研究表明，TACO基因启动子存在SP1结合序列，EGCG对TACO基因的下调呈剂量依赖性，TACO基因下调后可抑制结核分枝杆菌在细胞内生存[28]。该研究证实了EGCG通过阻断SP1与目标基因TACO启动子的结合来下调TACO的表达，从而解除了TACO对吞噬体成熟的抑制，增强了吞噬体杀灭胞内结核分枝杆菌的能力，且呈剂量依赖性。因此，推测EGCG可能在抗结核分枝杆菌感染中发挥重要作用。

2.2 绿茶提取物可作为抗氧化剂降低宿主的氧化应激水平

结核分枝杆菌是胞内寄生菌，可在巨噬细胞中增殖，触发巨噬细胞产生自由基，而其自身不被自由基损伤。在结核病炎症反应过程中，巨噬细胞吞噬病原体时消耗大量的氧，引起呼吸爆发，产生大量的活性氧和活性氮，导致高水平的氧化应激[33]。茶叶中的茶多酚可清除各系统中产生的活性氧自由基，保护细胞不被自由基损伤[34]。一项研究显示，未加工绿茶中的儿茶素可降低抗酸杆菌(acid-fast bacilli，AFB)阳性肺结核患者中氧化应激的效应。此研究从200例新诊断的AFB阳性肺结核患者中随机挑出100例作为试验组，每例接受儿茶素500 μg和抗结核治疗；另外100例作为对照组，每例接受淀粉500 μg和抗结核治疗。在治疗前和治疗后的1个月和4个月，分别测定两组患者血样品中的氧化应激水平。检测指标包括自由基：脂质过氧化(lipid peroxidation，LPO)、一氧化氮(nitric oxide，NO)；酶抗氧化剂：过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)；非酶抗氧化剂：总巯基、还原型谷胱甘肽(glutathion，GSH)。结果显示，与对照组相比，试验组LPO明显降低而NO显著升高，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶明显降低而SOD明显升高，总巯基水平显著降低而GSH水平显著升高。该研究结果表明，儿茶素可辅助治疗结核病，在控制肺结核患者的氧化应激水平中起一定作用[35]。

2.3 EGCG下调结核分枝杆菌85B抗原和宿主肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的表达，减轻结核炎症反应

机体感染结核分枝杆菌后，巨噬细胞被诱导产生活性氧，导致宿主TNF-α上调表达，而TNF-α上调结核分枝杆菌 85B抗原表达，85B抗原进一步提升宿主TNF-α水平，由此形成一个正反馈环路[36-37]。TNF-α虽然是介导巨噬细胞杀灭结核分枝杆菌的最重要细胞因子，但同时介导免疫损伤，从而加重结核的病理性进展[38]。一项研究显示，EGCG能剂量依赖性地下调结核分枝杆菌 85B抗原和宿主TNF-α mRNA表达，同时改善单核细胞内GSH和γ干扰素(interferon γ, IFN-γ)水平。EGCG不导致细胞坏死和凋亡，只抑制特定炎性因子的表达和分泌，此过程通过核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信号通路介导[39]。

3 结语

目前，结核病的发病率有回升趋势，抗结核化疗还存在诸多弊端。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)数据显示，2015年全世界估计有48万人罹患MDR-TB，外加10万人对利福平耐药。印度、中国、俄罗斯的病例占45%，估计其中 9.5% 为广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)[40]。一线抗结核药物对耐药结核的疗效很差，寻找新型抗结核药物显得极其迫切。此外，现用的一线及二线抗结核药物均有一定程度的不良反应，如异烟肼可导致周围神经炎、中枢神经系统中毒及肝脏毒性，利福平可导致胃肠道不适、肝脏损伤、皮疹和发热，因此人们渴望能寻找到一种天然低毒的药物以减少不良反应的发生。

儿茶素类化合物有着公认的生物活性，安全性好[41]，已证实对癌症、糖尿病、帕金森病、阿尔茨海默症、脑卒中、结核、肥胖有一定的辅助治疗效果[42]，因此儿茶素类化合物很有可能用于抗结核治疗或辅助治疗[43]。儿茶素类化合物治疗结核病有许多优点：第一，可降低结核分枝杆菌感染风险，结核高危人群(如发展中国家)可通过喝绿茶来预防结核病；第二，儿茶素类化合物尤其是EGCG，其与一线、二线抗结核药物存在协同作用，可作为辅助治疗，提高抗结核药物的疗效，并降低药物毒性反应，减少肝肾损伤；第三，EGCG的应用可缩短结核病患者的痰菌阴转时间，减少结核分枝杆菌在人群中的传播；第四，可降低氧化应激水平，不仅可改善结核病患者肺部病灶炎症反应，还可清除机体其他组织和器官中的自由基，减轻自由基损伤。因此，应进一步加强对儿茶素类化合物抗结核作用机制的研究及在更广泛人群中验证其临床作用。总之，儿茶素类化合物或其半合成衍生物很有希望成为抗结核治疗的辅助手段。在人群中推广饮用绿茶，尤其是结核病高发地区如发展中国家，可降低结核病发病率，对其防治起重要作用。

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s. ZHANG Wenhong, E-mail: zhangwenhong@fudan.edu.cn; WANG Feifei, E-mail: wangfeifei@ fudan.edu.cn

Catechinsshowpotentanti-tuberculosisactivity

CHEN Siyuan1, ZHANG Wenhong2, WANG Feifei1

1.DepartmentofMedicalMicrobiologyandParasitology,SchoolofBasicMedicalSciences,FudanUniversity,Shanghai200032,China; 2.DepartmentofInfectiousDiseases,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China

In recent years, the emergence of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) and the increase of co-infection of human immunodeficiency virus (HIV) and tuberculosis have led to more severe challenges in the prevention and treatment of tuberculosis. It is urgent to develop new anti-tuberculosis drugs and natural adjuvant therapy with low toxicity. The catechins in green tea have a variety of biological activities, and have shown a certain adjuvant therapeutic effect on many diseases. Studies have shown that catechins also have anti-tuberculosis activities, and the mechanisms include inhibition of dihydrofolate reductase, affecting mycolic acid and cell wall synthesis, down-regulation of tryptophan-aspartate containing coat protein (TACO) gene expression to inhibit the growth of intracellularMycobacteriumtuberculosis, reducing oxidative stress, down-regulation ofMycobacteriumtuberculosis85B and tumor necrosis factor α (TNF-α) levels to alleviate the inflammation. It is also proved that drinking green tea can reduce the susceptibility to tuberculosis, and catechins can be an adjuvant therapy of tuberculosis and have a synergistic effect with anti-tuberculosis drugs. However, the anti-tuberculosis mechanisms of catechins are unclear, and more trials are needed to confirm the anti-tuberculosis activity of catechins.

Catechins; Epigallocatechin gallate; Anti-tuberculosis

国家自然科学基金(81401711)

张文宏，王菲菲

2017-05-31)

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