非人类免疫缺陷病毒感染马尔尼菲青霉病9例临床特征分析及文献复习

金嘉琳，胡越凯，徐斌，朱利平，翁心华，陈澍

复旦大学附属华山医院感染科，上海 200040

·论著·

非人类免疫缺陷病毒感染马尔尼菲青霉病9例临床特征分析及文献复习

金嘉琳，胡越凯，徐斌，朱利平，翁心华，陈澍

复旦大学附属华山医院感染科，上海 200040

为探讨和总结非人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者发生马尔尼菲青霉病的临床特点，回顾性研究复旦大学附属华山医院感染科2007年1月—2017年8月收治的9例及同期发表文献中的马尔尼菲青霉病病例，分析其临床表现、实验室检查、治疗及转归。9例马尔尼菲青霉病患者的HIV检测均为阴性，5例CD4+T细胞计数正常。非HIV感染马尔尼菲青霉病的起病较缓，临床表现与经典马尔尼菲青霉病类似，真菌血症较少见，病理特点以肉芽肿改变及化脓性炎症为主，诊断方法仍以培养为主(8/9)，1例通过病理及二代测序技术诊断。目前，非HIV感染马尔尼菲青霉病发病率有升高趋势，部分发生于免疫正常人群，需引起临床医师的重视。

马尔尼菲青霉；马尔尼菲篮状菌；青霉病；真菌；临床表现；艾滋病；人类免疫缺陷病毒

马尔尼菲青霉病是由双相真菌马尔尼菲青霉(Penicilliummarneffei；2005年改称Talaromycesmarneffei，即马尔尼菲篮状菌)引起的一种机会感染性致死性真菌病。在艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者中为第三大常见感染疾病，仅次于结核病和隐球菌病。在我国，马尔尼菲青霉病高发地区为广东和广西，在北方地区常被误诊为恶性肿瘤或结核病，死亡率较高。近年来随着医学发展，马尔尼菲青霉病在非人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的其他免疫功能抑制人群(如器官移植、恶性肿瘤、白血病、长期应用激素患者等)中的发病率逐渐升高。与HIV/AIDS患者相比，非HIV/AIDS患者中本病的感染症状更加不典型，有时还会自行缓解，常被误以为抗感染治疗有效，从而造成长时间的误诊。此病如果不及时治疗，预后较差。复旦大学附属华山医院感染科(以下简称本科)近年来收治了一些马尔尼菲青霉病患者，HIV相关检测均为阴性。本研究对这些非HIV感染马尔尼菲青霉病患者的临床表现和特点进行回顾性分析，并复习相关文献，以提高临床医师认识，对该病进行及早诊断与治疗。

1 材料与方法

1.1 研究对象

通过医院病史管理系统，收集2007年1月—2017年8月本科收治的确诊马尔尼菲青霉病患者9例。其中男性8例，女性1例；年龄16～63岁，平均41岁。

1.2 病例分析

采用回顾性研究方法，分析马尔尼菲青霉病临床特点，包括流行病学资料、基础疾病、临床表现、实验室检查〔HIV抗体、CD4 T细胞、免疫球蛋白、G试验(血浆1,3-β-D-葡聚糖)、血常规、肝功能检测〕、影像学表现、病理结果等临床资料，以及治疗、预后等，并复习国内外相关文献。

1.3 中国内地报道的马尔尼菲青霉病病例检索

以“马尔尼菲青霉病”为检索词，检索时间为2007年1月1日—2017年8月31日，检索中国知网数据库；并以“Penicilliummarneiffei”或“Talaromycesmarneffei”和“China”为检索词，检索英文Pubmed数据库。收集的资料包括患者年龄、性别、所在省/市、危险因素或基础疾病、主要临床症状、病原学培养结果及预后[1-8]。

1.4 非HIV/AIDS与HIV/AIDS相关马尔尼菲青霉病特点的比较

采用Excel记录数据。统计学分析采用Graphpad Prism version 6.02软件，χ2检验，双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 本科马尔尼菲青霉病病例分析

2.1.1流行病学资料9例患者中，3例来自江西，2例来自安徽，2例来自浙江，2例来自福建。其中1例于起病前1年有广州1年居住史，考虑有疫区居住史；其余病例均无广东及广西流行病疫区旅居史。所有患者均否认有竹鼠接触史。基础病史：所有患者HIV抗体检测均为阴性。2例有糖尿病病史。1例为慢性乙型肝炎，恩替卡韦抗病毒治疗中。1例为肾移植后4年，长期服用免疫抑制剂(糖皮质激素、FK506及吗替麦考酚酯)。

2.1.2临床表现9例患者发病至确诊时间为1个月～11年(表1)。发热为主要症状，7例发热，其中3例为持续高热、1例为间断高热、3例为低热；2例病程中无发热。2例(1例为持续高热、1例为间断高热)以发热为首发症状，其余均于发病一段时间后才开始发热。所有病例均为播散性感染，常见症状有发热(7/9)、咳嗽咳痰(6/9)、皮肤或皮下肿块及皮肤溃疡(5/9)、乏力(4/9)、消瘦(3/9)、胸(腹)腔积液(3/9)、痰中带血或咯血(2/9)等。最常见累及部位为肺(7/9)、淋巴结(7/9)、皮肤(4/9)、脾(4/9)、肝(3/9)、中枢神经系统(3/9)及骨髓(1/9)。

2.1.3实验室检查白细胞正常5例，白细胞增多3例，白细胞减少1例。大多数患者为轻至中度贫血(5例中度，3例轻度)，仅1例无贫血。血小板大多正常，仅1例出现血小板减少。9例患者HIV抗体检测均为阴性。大多数患者肝功能正常(7/9)，仅2例肝功能轻度异常。除1例未查免疫球蛋白，其他几例均正常。2例CD4+T细胞计数显著减少(<50/μL)，2例200～500个/μL， 5例>500/μL。炎症指标如C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和红细胞沉降率均有不同程度升高。4例做了G试验，3例阴性，1例阳性。1例合并真菌血症(表2)。

2.1.4影像学表现9例患者中，7例累及肺部，以肺部多发结节(3/9)最常见，还可见斑点或斑片状阴影(1/9)、片絮状模糊密度增高影(2/9)、双肺炎症(1/9)。2例合并局部间质性改变，1例合并肺脓肿，3例合并胸腔积液，2例合并多发空洞形成(其中1例为薄壁空洞)，3例合并肺门及纵隔淋巴结肿大。

表29例非HIV感染马尔尼菲青霉病成人病例的实验室检查结果

Tab.2Laboratoryfindingsof9HIV-negativeadultswithPenicilliummarneffeiinfections

IndicatorP1P2P3P4P5P6P7P8P9Hb(g/L)789811114084727585101WBC(×109/L)233．77．68．67．11．27．612．711．9PLT(×109/L)2262782392172309106139212ALT(u/L)301239121867811630IgA(g/L)-1．161．841．091．61．321．462．81．97IgG(g/L)-22．832．812．47．0710．954．436．220．2IgM(g/L)-1．361．221．150．550．540．711．190．79CD4+Tcells(/μL)64425352567038445603591261ESR(mm/h)-7272128412011211754CRP(mg/L)-25．986．210．512262．769．82977．7Gtest(pg/mL)-Neg-NegNeg315---

Normal ranges: IgA: 0.9-4 g/L; IgG: 8-18 g/L; IgM: 0.84-1.32 g/L; C-reactive protein (CRP): <10 mg/L; erythrocyte sedimentation rate (ESR): <20 mm/h; G test (β-D-glucan): <60 pg/mL. WBC: white blood cell; Hb: hemoglobin; PLT: platelet.

2.1.5皮肤表现9例患者中，4例累及皮肤。1例为左侧背部及胸壁肿块伴破溃流脓；1例为全身(右侧踝关节、右上腹部、头额部、臀部)多处散在皮下结节，伴脓疱、破溃、流脓及较深隧道；1例为全身(面部、耳郭、胸前、双手及双足趾)皮疹，初为红色，后颜色逐渐变深，出现色素沉着及变形；1例表现为散在丘疹(面部及颈背部)，中央凹陷见结痂。

2.1.6病理结果6例患者有病理结果，4例表现为肉芽组织或肉芽肿性炎(其中1例伴坏死，1例伴局部小脓肿)，1例表现为脓肿形成，1例为化脓性炎症。2例CD4+T细胞严重减低患者无病理结果。

2.1.7误诊9例患者中，2例长期误诊为结核病，进行抗结核治疗。

2.1.8确诊大多数患者(8/9)通过培养方法得以确诊。取材部位包括皮肤脓液(2/9)、骨髓(2/9)、脑脊液(1/9)、肺泡灌洗液(1/9)、痰(1/9)及口腔软腭黏膜组织(1/9)；1例通过皮肤活检及二代测序技术确诊。

2.1.9治疗及预后6例采用以两性霉素B为主的方案进行(累积剂量1～3 g)治疗，其中3例联合伊曲康唑静脉用药，3例单用两性霉素B，序贯伊曲康唑口服液(2/3)或伏立康唑(1/3)。未用两性霉素B治疗的3例患者中，2例单用伊曲康唑治疗，1例单用伏立康唑治疗。除1例因合并可疑肿瘤性疾病(自动出院，预后不详)外，其余患者经治疗后病情均好转。

2.2 中国内地2007年1月—2017年8月报道的马尔尼菲青霉病病例分析

2.2.1检索结果及流行病学资料中国知网中文数据库共检索到209篇马尔尼菲青霉病相关文章，通过删除重复的文献、综述、检验相关文章、护理相关文章及儿科病例等，最终获41篇。Pubmed检索文献174篇，选取有具体临床资料的16篇。共入选1 459例马尔尼菲青霉病病例，HIV/AIDS相关病例1 285例(88.1%)，非HIV/AIDS相关病例174例(11.9%)。其中，无高危因素的免疫健全患者106例，占7.3%(106/1 459)，占非HIV/AIDS病例的60.9%(106/174)。

57篇文献报道的1 459例患者中，男性1 075例(73.7%)，女性384例(26.3%)，年龄14～75岁。地域分布上，广西661例，广东350例，云南261例，福建68例，江西45例，重庆17例，四川14例，湖南9例，江苏6例，北京和河南各5例，上海、浙江、湖北、辽宁各3例，贵州和缅甸各2例，中国香港地区及越南各1例。排在前4位的地区分别是广西(45.3%)、广东(24.0%)、云南(17.9%)和福建(4.7%)。

2.2.2临床特点常见临床表现有发热(1 260/1 359，92.7%)、肺部浸润或累及(882/1 298，68.0%)、皮肤和黏膜累及(794/1 372，57.9%)、淋巴结肿大(742/1 258，59.0%)、脾大(754/1 331，56.6%)、肝大(672/1 331，50.5%)、骨髓炎(26/1 399，1.9%)、中枢神经系统感染(8/1 459，0.5%)。其中以发热、肺部感染及皮肤表现为最常见症状。辅助检查中，最常见为贫血(863/1 219，70.8%)。按贫血程度，发生率从高到低依次为中度贫血(120/338，35.5%)、轻度贫血(103/338，30.5%)及重度贫血(32/338，9.5%)。白细胞异常(841/1 270，66.2%)也很普遍，其中白细胞降低(230/602，38.2%)较白细胞升高(54/602，9.0%)更常见。

2.3 中国内地非HIV/AIDS与HIV/AIDS相关马尔尼菲青霉病特点的比较

与HIV/AIDS相关马尔尼菲青霉病患者相比，非HIV/AIDS相关马尔尼菲青霉病患者肝脾大相对较少，骨髓炎及中枢神经系统感染更常见。实验室检查结果显示，非HIV/AIDS相关马尔尼菲青霉病患者白细胞正常或升高者更多，而HIV/AIDS相关马尔尼菲青霉病患者白细胞减少更常见。HIV/AIDS相关马尔尼菲青霉病患者中真菌血症发生率显著高于非HIV/AIDS相关马尔尼菲青霉病患者(73.0%、10.1%)。结果详见表3。

表3中国内地非HIV/AIDS与HIV/AIDS相关马尔尼菲青霉病病例特点的比较

Tab.3ComparisonofclinicalcharacteristicsofPenicilliummarneffeiinfectionbetweennon-HIV/AIDSandHIV/AIDSpatients

CharacteristicHIV⁃negativepatients(n，%)HIV⁃positivepatients(n，%)PvalueAge(range)14⁃74years14⁃71yearsMale/Female60/84(71．4%)508/684(74．3%)0．599Clinicalpresentation Fever73/84(86．9%)533/644(82．8%)0．437 Hepatomegaly21/84(25．0%)192/456(42．1%)0．003∗ Splenomegaly21/84(25．0%)274/416(65．9%)<0．001∗ Lymphadenopathy57/84(67．9%)222/383(58．0%)0．110 Lunginfiltrate71/84(84．5%)318/423(75．2%)0．067 Skin/subcutaneouslesion46/84(54．8%)243/497(48．9%)0．346 Osteomyelitis22/84(26．2%)4/524(0．8%)<0．001∗ CNSinfection4/174(2．3%)4/1285(0．3%)0．009∗Daysfromonsettodiagnosis16⁃36501⁃730Normalwhitebloodcellcount88/110(80．0%)299/538(55．6%)<0．001∗Leucocytosis18/110(16．4%)22/538(4．1%)<0．001∗Leucopenia4/110(3．6%)217/538(40．3%)<0．001∗Noanemia10/25(40．0%)71/305(23．3%)0．087Anemia(mild)7/25(28．0%)96/305(31．5%)0．825Anemia(moderate)7/25(28．0%)107/305(35．1%)0．521Anemia(severe)1/25(4．0%)31/305(10．2%)0．490Fungemia15/148(10．1%)819/1122(73．0%)<0．001∗Outcome(died)27/90(30．0%)164/684(24．0%)0．241

*Two-sidedPvalue <0.05 was considered statistically significant. CNS: central nervous system.

3 讨论

3.1 流行特征及高发人群

马尔尼菲青霉病的流行病学特征在过去30年内发生了很大改变[9]，现在普遍认为该病不仅仅局限于HIV感染者[10-11]。由于医疗技术及保障措施的进步，越来越多的免疫抑制人群的出现导致该病的发病率持续升高。本研究9例患者中，2007年确诊1例，其余8例均为近5年确诊(表1)，特别是2017年诊断了4例，几乎占一半。除人们的认识提高外，检测技术的进步是另一个重要原因，本研究中即有1例通过二代测序技术发现了病原体。

9例患者中，经检测HIV抗体均为阴性，但其中2例经反复检测CD4+T细胞水平很低(<50/μL)，原因不明；5例CD4+T细胞>500/μL。文献报道，免疫缺陷者，特别是细胞免疫缺陷者，如γ干扰素自身抗体阳性、实体器官移植术后、造血干细胞移植及使用一些新型抗肿瘤药物(CD20单克隆抗体及激酶抑制剂)人群较易发生马尔尼菲青霉病。与文献报道不同，本研究9例患者中，仅1例为肾移植术后长期服用糖皮质激素及免疫抑制剂(CD4+T细胞<50/μL)；8例无明确的免疫抑制剂使用史，其中3例CD4+T细胞不同程度下降，5例CD4+T细胞基本正常，但没有发现明显细胞免疫缺陷。

3.2 临床表现

马尔尼菲青霉病临床上可分为局限型和播散型两种[12]，局限型多见于皮肤及皮下组织感染，播散型常累及肺、肝、皮肤、淋巴结等多个组织器官。HIV感染者合并马尔尼菲青霉病多为播散型。本研究中病例大多数为播散型，累及至少2个器官，仅2例除外，其中1例单纯累及淋巴结，另1例仅累及肺部。考虑与目前检测方法改进后，这些病例在病程早期即能诊断有关，因此累及的器官较少。9例患者均起病较缓，其中1例淋巴结肿大长达11年后才被确诊，反映马尔尼菲青霉的毒力比较弱，还可能因为宿主不属免疫缺陷人群，尚有一定的免疫力。总之，马尔尼菲青霉病多呈现为慢性、进行性发展的过程。文献复习的结果显示，从起病到诊断的时间非HIV/AIDS组为16～3 650 d，HIV/AIDS组为1～730 d，这也从侧面反映了非HIV/AIDS组起病较缓，发病后得到确诊的时间也更长。

与HIV/AIDS相关马尔尼菲青霉病相比，非HIV/AIDS相关马尔尼菲青霉病一般起病较缓。两者临床表现相似，但也有细微差别。根据文献复习结果，发现非HIV/AIDS组中肝脾大相对较少，实验室检查中白细胞正常或升高者更多，而HIV/AIDS组中白细胞减少更常见。马尔尼菲青霉病的中枢神经系统累及在文献报道中较罕见，并无确切的发生率。本研究9例患者中，3例累及中枢神经系统，发生率较高。骨髓炎也较罕见，本研究中未见。文献复习结果也显示，马尔尼菲青霉病的中枢神经系统感染和骨髓炎在非HIV/AIDS组中发生率更高。与HIV感染者中真菌血症常见不同，本研究中真菌血症较少(1/9)，也未见到产生真菌性栓子的情况。文献复习结果显示，HIV/AIDS相关马尔尼菲青霉病患者中真菌血症的发生率显著高于非HIV/AIDS组(73.0%、10.1%)，支持上述观点。

马尔尼菲青霉病的肺部影像学表现形式多样，可表现为斑片状或斑点状浸润阴影、肺间质样改变、单发/多发肺脓肿，也可伴有空洞(2/9，1例为薄壁空洞，1例为厚壁空洞)，可有渗出性胸膜炎，合并肺门、纵隔淋巴结肿大。HIV感染马尔尼菲青霉病的肺部影像学特征与之无明显区别。

马尔尼菲青霉感染造成的病理改变主要有3种类型：免疫正常人群中，多为肉芽肿改变或呈化脓性炎症；免疫缺陷人群中，多表现为伴巨噬细胞、组织细胞浸润的无反应性坏死性炎症。本研究9例患者中，2例CD4+T细胞严重减少者未见病理结果，其余有病理结果者大多为肉芽组织或肉芽肿性炎 (4/6)，2例为脓肿或化脓性炎症。

3.3 诊断方法

马尔尼菲青霉培养阳性是马尔尼菲青霉病的诊断金标准。可取各种临床标本，其中骨髓和淋巴结标本最敏感，其次为皮肤、血标本等；标本也可来自脑脊液、关节液、肺泡灌洗液等。本研究中大多数病例依赖传统的培养方法进行诊断，一般需4～7 d。能观察到双相型改变是确诊的必要条件，25 ℃时环境中为菌丝相，分泌可溶性红色色素至培养基中；37 ℃时组织中为酵母相，呈白色至棕褐色。与荚膜组织胞浆菌(也是双相型真菌)芽孢繁殖不同的是，马尔尼菲青霉为分裂繁殖，呈腊肠状并形成横隔分裂为二，而荚膜组织胞浆菌为单个窄颈芽孢。

目前，血清学和分子生物学方法诊断马尔尼菲青霉病尚不成熟，未广泛应用[13-14]。本研究中，有1例通过二代测序技术得以诊断，表明分子诊断方法也有一定的应用前景。

3.4 治疗

马尔尼菲青霉病的治疗，国际指南[15-17]一般推荐两性霉素B作为诱导期治疗，为期2周，随后是10周的每日400 mg伊曲康唑作为巩固治疗，再辅以伊曲康唑200 mg每日1次口服或伏立康唑200 mg每日2次口服维持，直至细胞免疫功能恢复(CD4+T细胞>100/μL)。对于免疫功能正常患者，无需维持治疗。对于轻症患者，可直接以伊曲康唑或伏立康唑口服治疗。本研究纳入的病例大部分以两性霉素B联合/不联合伊曲康唑治疗为首选方案，少数轻症病例以伏立康唑为首选药物进行治疗。除1例可能有肿瘤性疾病背景外，其余经治疗后均有好转，预后良好。本研究纳入的病例多为非免疫缺陷者，仅1例肾移植术后服用糖皮质激素及免疫抑制剂，研究时已注意将其服用药物进行减量。如果为免疫缺陷者，应注意纠正其免疫缺陷状态。

综上所述，马尔尼菲青霉病是AIDS患者中常见的机会性感染，但越来越多地出现于非HIV/AIDS免疫缺陷人群，在免疫正常者中也常发生。非HIV/AIDS相关马尔尼菲青霉病的起病较缓，临床表现与经典马尔尼菲青霉病类似，真菌血症较少见，病理特点以肉芽肿改变及化脓性炎症为主，诊断方法仍以培养为主，分子生物学方法可作为补充。如果早期诊断，及时治疗，预后良好。因此，感染科医师应熟悉其临床表现和诊断方法，及时行骨髓、皮肤脓液、肺泡灌洗液等培养，明确诊断，并根据具体情况，选用合适的药物进行治疗。

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. CHEN Shu, E-mail: shuchen@fudan.edu.cn

Clinicalcharacterizationof9Talaromyces(Penicillium)marneffeicasesinnon-humanimmunodeficiencyviruspatientsandliteraturereview

JIN Jialin, HU Yuekai, XU Bin, ZHU Liping, WENG Xinhua, CHEN Shu

DepartmentofInfectiousDiseases,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China

The present paper aims to investigate the clinical characterization ofTalaromyces(Penicillium)marneffeicases in non-human immunodeficiency virus (HIV) patients. Nine patients diagnosed asPenicilliummarneffeiinfection at the Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, from January 2007 to August 2017 were retrospectively enrolled. The literatures published during the same time were also reviewed. The clinical presentation, laboratory results, diagnosis and treatment were analyzed. Some patients were immunocompetent. The clinical presentations ofPenicilliummarneffeiinfection were similar in non-HIV patients and HIV patients, but most cases had a slow onset, and less fungemia. Pathology was characterized by granuloma and suppurative inflammation. Most patients were diagnosed by culture (8/9), and one patient was diagnosed by pathology and next-generation sequencing. The results suggest thatPenicilliummarneffeiinfection in non-HIV patients was increasing, and the physicians should pay more attention.

Penicilliummarneffei;Talaromycesmarneffei; Penicilliosis; Fungus; Clinical presentation; Acquired immunodeficiency syndrome; Human immunodeficiency virus

陈澍

2017-08-25)