该院儿科住院患者适应证超说明书用药分析

周丁霞，钱晓萍

苏州科技城医院（南京医科大学附属苏州医院），江苏苏州 215131

该院儿科住院患者适应证超说明书用药分析

周丁霞，钱晓萍

苏州科技城医院（南京医科大学附属苏州医院），江苏苏州 215131

目的调查该院儿科住院患者适应证超说明书用药情况，从而加强儿科合理用药。方法通过回顾性分析该院住院药房2016年6月—2017年5月的超说明书医嘱，整理出儿科超说明书医嘱，并对其进行分类。药师通过查阅住院病历，同时对超说明书医嘱进行药品说明书的比对，并参考相关疾病指南以及专家共识，对儿科适应证超说明书用药情况进行分析与判断。结果该院儿科适应证超说明书用药现象较普遍，其中注射用醋酸曲普瑞林用于激发试验占33.33%，可乐定用于激发试验占28.57%，精氨酸用于激发试验占20.63%，维生素K1用于解除支气管痉挛占12.70%，双嘧达莫治疗过敏性紫癜占3.18%，阿司匹林治疗儿童川崎病占1.59%。结论该院儿科超说明书用药现象较普遍，应加强管理，通过药事管理委员会的讨论，将合理的超说明书用药规范化、制度化，进而提高儿科患者用药安全性。

儿科适应证超说明书用药；曲普瑞林；精氨酸；维生素K1；阿司匹林；双嘧达莫

合理的超说明书用药在临床治疗中发挥着重要作用，药品说明书包含药品安全性、有效性等重要信息，是指导合理用药的技术资料，是判断用药行为得当与否最具有法律效力的证据，然而医学是实践科学，药品说明书适应证和用法更新总是滞后于医学实践的发展，药品说明书的注册信息不能覆盖所有的药物治疗作用，这就使得临床应用中时有超说明书用法。在我国，儿科超说明书用药情况普遍，源于儿童适用药品和剂型的缺乏、药品说明书内容陈旧已经跟不上医学实践的不断发展。儿科超说明书用药，导致儿童用药安全性问题以及医师执业具有风险。该院是一家新开的医院，儿科门诊及住院人数均居各科室之首，由于医院制度尚未完全健全，药师在审方中发现儿科超说明书用药情况较多，特别是超适应证用药，存在一定的用药风险。该文通过对该院儿科住院患者适应证超说明书用药的情况进行统计分析，通过查阅循证医学依据，分析用药的合理性，有助于提高该院儿科的临床用药安全性。

表1 2016年6月—2017年5月儿科适应证超说明书用药分布

1 数据统计

1.1 数据来源

数据来源于该院2016年6月—2017年5月住院药房记录的儿科不合理医嘱，其中有126例适应证超说明书应用。

1.2 方法

通过阅读说明书，并查阅病历诊断，判断是否为适应症超说明书用药。数据汇总后，对典型不合理医嘱，再查阅《中国国家处方集（化学药品与生物制品卷.儿童版）》及 《矮身材儿童诊治指南》《中国儿科临床诊疗指南·性早熟》《日本川崎病心血管后遗症诊断和管理指南（JC S2013）》《药品超说明书使用循证评价（2015 版）》等，对该院儿科的适应证超说明书用药情况进行分析探讨。

1.3 统计结果

2016年6 月—2017年5月该院儿科住院患者的适应症超说明书用药中，曲普瑞林用于激发试验占33.33%，可乐定用于激发试验占28.57%，精氨酸用于激发试验占20.63%，维生素K1用于解除支气管痉挛占12.70%，双嘧达莫治疗过敏性紫癜占3.18%，阿司匹林治疗儿童川崎病占1.59%，见表1。

2 儿科适应证超说明书用药分析

2.1 注射用醋酸曲普瑞林（0.1mg）用于儿童性早熟激发实验

性早熟主要是指女童在8岁前，男童在9岁前呈现第二性征发育的异常性疾病。而中枢性性早熟（CPP）又称为促性腺激素释放激素（GnRH）依赖性性早熟，是因为下丘脑提前增加了GnRH的分泌和释放量，从而导致性腺发育和分泌性激素，最终使得内、外生殖器发育和第二性征呈现。

该院治疗性早熟的超说明书典型案例:患儿，女，7岁，体重26 kg，身高126 cm，双乳增大，触痛感，骨龄超前1岁，身高快速增长，B超检查卵巢明显增大，见大于4 mm卵泡，诊断：性早熟。给予注射用醋酸曲普瑞林（0.1mg）皮下注射，促性腺激素释放激素(GnRH）激发实验，LH 峰值＞12 U/L，LH/FSH＞0.6，诊断为中枢性性早熟。建议注射用醋酸曲普瑞林（3.75 mg）干预。

曲普瑞林是一合成的十肽，是天然 GnRH(促性腺激素释放激素)的类似物，说明书适应证为主要用于女性不孕症。说明书“儿童用药”用药项为“不适用”，未显示可用于儿童性早熟。然而，曲普瑞林是黄体生成素释放激素(LHRH)类似物(LHRHα)，它可和LHRH受体结合而促进垂体分泌卵泡刺激素(LH)和黄体生成激素(FSH)。因此，在理论上，曲普瑞林可替代LHRH，用于兴奋试验来评价下丘脑－垂体－性腺轴功能(简称性腺轴功能)[1]。虽然，近年来有关GnRHa激发试验判断儿童GnRHa疗效的越来越多，但比较多见的是亮丙瑞林激发试验，而曲普瑞林的研究比较少，相关文献中研究入组病例有限，且病种分散、性别单一，故有待大样本、多中心进一步临床研究[2]。而《药品超说明书使用循证评价（2015版）》推荐意见为“不推荐”[3]。

2.2 可乐定片、精氨酸注射液用于矮小症的激发实验

矮小症是指儿童的身高低于同性别、同年龄、同种族儿童平均身高的2个标准差（-2SD,标准线称SD），每年生长速度低于5 cm者。病因：①生长激素缺乏或分泌不足；②家族性矮身材；③生长激素不敏感或抵抗综合征；④先天性卵巢发育不全引起；⑤还有一些在母体内生长迟缓的；⑥骨骼发育障碍等很多方面。

我院治疗矮小症的超说明书典型案例:患儿，男，6岁，体重22 kg，身高113.1 cm，身高低于正常儿童一个标准差，骨龄5～6岁，低于实际年龄，以矮小症收住入院，为了解患儿生长激素分泌水平，分别进行精氨酸、可乐定两次生长激素激发实验，精氨酸注射液（20 mL：5 g）44 mL+0.9%NS66 mL，静脉滴注，可乐定88 μg口服。其GH 峰值为 8.11 μg/L（＜10 μg/L），为部分生长激素缺乏性矮小症。

精氨酸注射液为氨基酸类药，能够参与鸟氨酸循环，使得人体内产生的氨转变成无毒的尿素。主要用于肝性脑病，还可用于其它原因引起血氨增高所致的精神症状治疗；而可乐定是α-受体激动剂，能够直接激动下丘脑及延脑的中枢突触后膜α2受体，使抑制性神经元激动。主要用于高血压、高血压急症、偏头痛、绝经期潮热、痛经，以及戒绝阿片瘾毒症状等。两药在“儿童用药”项下均未提到可以用于矮小症激发实验。

但《矮身材儿童诊治指南》[4]指出，生长激素激发试验：精氨酸0.5 g/kg（不超过30 g），用注射用水配成5%～10%溶液，30 min内滴完；可乐定 4 μg/kg，一次口服。 精氨酸用于激发试验，因其能够抑制下丘脑分泌的GH抑制激素，从而可以促使GH分泌增加[5]；可乐定则可以作用于中枢神经系统α-肾上腺激素受体，刺激下丘脑释放GH释放激素[6]。故该超说明书用药合理，该院用药剂量均属于合理范围。且《药品超说明书使用循证评价（2015版）》中精氨酸用于生长激素激发试验推荐意见为三颗星[3]。

2.3 维生素K1注射液用于解除支气管痉挛

该院治疗支气管痉挛的超说明书典型案例:患儿，女，2个月，体重4.8 kg，以支气管肺炎，类百日咳收住入院。医嘱以维生素K1注射液5 mg+5%GS注射液20 mL静脉泵入维持，qd，用以解除支气管痉挛。

维生素K是肝脏合成因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必须的物质。维生素K1注射液主要用于维生素K缺乏引起出血，新生儿出血以及长期使用广谱抗生素而导致的维生素K缺乏等。该院儿科将维生素K1注射液用于小儿支气管肺炎、类百日咳的辅助治疗，医师认为维生素K1可以解除支气管痉挛，其止咳平喘机制可能为：在肝脏代谢的许多循环靠维生素K1参与，维生素K1也是无机磷酸根转化高能磷酸物的生理代谢中所必要的物质，可能与环磷腺苷的合成促进转化有关，因而能舒张平滑肌，发挥解痉作用而改善通气功能；促进肺部炎症渗出物通畅排出，而起止咳平喘作用，并有类激素样作用；维生素K1可延缓肾上腺皮质激素在肝内分解，间接起着增强皮质激素样的作用、镇静镇痛作用[7-8]。但药师查阅相关文献，维生素K1解除支气管痉挛的作用机制尚不明确，相关文献报道较少[9-11],也无治疗指南及专家共识，循证医学证据不明确。另外，说明书中也提及有快速静脉注射致死的报道；新生儿使用该品后可能出现高胆红素血症，黄痘和溶血性贫血等，必须引起临床重视。在《药品超说明书使用循证评价（2015版）》中推荐意见仅为一颗星[3]。

2.4 阿司匹林肠溶片用于治疗川崎病

川崎病一般指小儿皮肤黏膜淋巴结综合征（muco cutaneous lymphnode syndrome，MCLS），是 1967 年日本川崎富作医师首选报道，并以他的名字命名的疾病。本病是一种以全身血管炎为主要病变的急性发热出疹性小儿疾病。

我院治疗川崎病的超说明书典型案例：患儿，女，1岁，体重9 kg，持续高热，血象示炎症指标明显升高，考虑以川崎病收住入院。予以头孢曲松抗感染、静注人免疫球蛋白封闭抗体，双嘧达莫抗血小板聚集，阿司匹林抗炎、抗凝、抗血小板聚集。其中阿司匹林先予大剂量0.1g po tid给药，预防冠状动脉扩张，待患儿体温平稳3 d，给予阿司匹林减量至50 mg po q 6 h，后由于患儿胃肠反应大，患儿病情好转再次减量至50 mg po tid，好转出院后以50 mg po bid阿司匹林减量序贯治疗。

阿司匹林为非甾体抗炎药物，有解热、镇痛、抗炎作用；还能够抑制血小板聚集，能够不可逆的抑制环氧合酶的合成，有抗血栓作用，主要用于预防心脑血病管疾病。阿司匹林主要不良反应中，胃肠道反应常见，胃十二指肠溃疡史者慎用。

特别注意的是，阿司匹林如用于儿童的流感及水痘，可能会引起Reye综合征。说明书的适应证中并无儿童川崎病，但《中国国家处方集（化学药品与生物制品卷.儿童版）》第五章第四节 “川崎病心血管并发症及其用药”中将阿司匹林作为治疗川崎病的首选用药，因其具有抗炎、抗凝、抗血小板聚集作用。急性期后在患儿热退后48～72 h后，停用大剂量阿司匹林，开始小剂量给药，3～5 mg/（kg·d），如无证据表明有冠状动脉病变，要维持小剂量阿司匹林至起病后6～8周。如果患儿存在冠状动脉病变，则要持续应用阿司匹林[12]。虽然在《药品超说明书使用循证评价（2015版）》中推荐意见为二颗星[3]，但该院川崎病患儿应用阿司匹林基本遵循处方集用药规则，超说明书用药有据可循。

2.5 双嘧达莫片用于过敏性紫癜

过敏性紫癜(Henoch—Schtinlein purpura，HSP)是儿童期最常发生的血管炎，主要以小血管炎为病理改变的全身综合征，大多症状为良性自限性过程，但也有严重的胃肠道、肾脏及其他器官损伤。

该院治疗过敏性紫癜超说明书的典型案例：患儿，女，5岁，体重17 kg，1月前患儿手足口病，下肢出现红色丘疹，未退，后出现双眼眼睑浮肿，关节足背疼痛，完善EV-71等相关检查，明确为过敏性紫癜。给予大剂量维生素C改善毛细血管通透性、葡萄糖酸钙抗过敏、强的松对症治疗、双嘧达莫12.5 mg po tid预防血小板聚集，病情好转予以出院，出院带药双嘧达莫12.5 mg po tid。

双嘧达莫主要用于抗血小板聚集，用于预防血栓形成。“儿童用药”项下无明确的儿童用药指导。文献表明，双嘧达莫属于磷酸二酯酶抑制剂，能使腺苷磷酸提高，二磷酸腺苷降低，抑制血小板聚集及释放。双嘧达莫的抑制血小板聚集作用联合甲基强的松的抗炎抗过敏作用，对患儿过敏性紫癜的治疗具有比较好的效果，对于患者的各种症状有很好的改善，提高了患者治疗的总有效率，有一定的临床推广意义[13-15]。但是，确切的疗效还需要更多的研究证实。而小样本的研究未证实抗血小板药双嘧达莫有预防肾损害的作用，但研究证据水平不高[16]。在《药品超说明书使用循证评价（2015版）》中推荐意见也仅为一颗星[3]。

3 讨论

超说明书用药是指临床实际使用药品的适应症、给药方法或剂量不在具有法律效力的说明书之内的用法，包括年龄、给药剂量、适应人群、适应症、用药方法或给药途径与药品说明书中的用法不同的情况，又称超范围用药、药品未注册用药或药品说明书之外的用法。因为药品说明书具有法律效力，超药品说明书导致的不良后果，医护人员要承担相应的法律责任。虽然儿科超说明书用药是由现实困难造成的，但从循证医学的角度来看，如果超说明书用药的依据不够充分，加之小儿的病情发展较快而且对药物的敏感性比较高，稍有不慎，将会对患儿的生命安全造成威胁。因此，医疗机构应重视儿科超说明书用药管理，制定与该院医疗行为相适应的超说明书用药管理规定。医务人员也应严格遵守规范的超说明书用药流程，谨慎筛选超说明书用药，确保患儿的用药安全。

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Analysis of Indication Off-label Medication of Inpatients in the Department of Pediatrics in the Hospital

ZHOU Ding-xia,QIAN Xiao-ping
Suzhou Science and Technology City Hospital（Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University）,Suzhou,Jiangsu Province,215131 China

ObjectiveTo investigate the indication off-label medication of inpatients in the department of pediatrics in the hospital thus enhancing the rational medication in the department of pediatrics.MethodsThe off-label doctor signs in the hospitalization pharmacy from June 2016 to May 2017 were retrospectively analyzed and the sorted up,and the off-label doctor signs were compared by referring to the hospitalization medical records and the indication off-label mediation in the department of pediatrics were analyzed and determined referring to the related disease guidance and expert consensus.ResultsThe off-label medication phenomenon of indications in the department of pediatrics was in general,and the injection of triptorelin acetate in the provocative test accounted for 33.33%,the cola in the provocative test accounted for 28.57%,arginine in the provocative test accounted for 20.63%,vitamin K1 in relieving bronchospasm accounted for 12.70%,persantine in treatment of allergic purpura accounted for 3.18%,and the aspirin in treatment of acute Kawasaki disease in children accounted for 1.59%.ConclusionThe off-label medication in the department of pediatrics in our hospital is in general,and we should enhance management and make the rational off-label medication standardized and systematic by the discussion of pharmacy management commission thus improving the medication safety of patients in the department of pediatrics.

Off-label medication of indications in the department of pediatrics;Triptorelin;Arginine;Vitamin K1;Aspirin;Dipyridamole

R969.3 [文献标识码]A [文章编号]1672-5654（2017）11（c）-0158-04

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.33.158

周丁霞（1983-），女，江苏苏州人，本科，主管药师，研究方向：医院药学。

钱晓萍（1980-），女，江苏苏州人，硕士，副主任药师，研究方向：医院药学，E-mail:3321164@qq.com。

2017-08-31）