慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病11例

唐 勇，苏 畅，张 鹏，刘 娟

慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病11例

唐 勇1，苏 畅1，张 鹏1，刘 娟2

曲霉病;慢性阻塞肺疾病;侵袭性肺曲霉病

侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)常见于血液系统恶性肿瘤、骨髓移植、晚期艾滋病、器官移植及慢性肉芽肿患者[1]。 近年来，多项研究显示IPA在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)中的发病率逐渐升高[2]。COPD患者由于使用广谱抗生素和糖皮质激素使肺泡巨噬细胞和中性粒细胞抑制，从而导致纤毛运动受损、免疫抑制，这在IPA发展过程中起重要作用[3]。有报道统计了1941例IPA患者，其中COPD占1.3%[4]。另有报道称在同一所医院2010年COPD合并IPA的患者比例比2000年升高了近1倍[5]。这显示COPD患者中IPA的发病率在快速增长。基于这项研究，笔者分析了COPD合并IPA的病例的临床特征、治疗结果及病死率。

1 临床资料

1.1 一般资料 COPD诊断符合GOLD2011标准。Bulpab标准[6]用于诊断IPA。3例确诊病例通过针刺活检或支气管镜肺组织活检检出菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌)，并在下呼吸道痰标本培养出曲霉菌，且发现伴有相应的肺组织损害。临床诊断患者建立在存在宿主因素(GOLD，Ⅲ-Ⅳ级重度COPD患者，通常长时间全身使用糖皮质激素，近期出现急性发作、呼吸困难)和微生物因素：(1)痰液、支气管肺泡灌洗液或支气管刷检标本检出曲霉菌；(2)血浆检出半乳甘露聚糖(GM)抗原阳性)的患者。拟诊IPA需要宿主因素，但缺乏微生物证据。而“定植”意味着虽然在下呼吸道标本中培养出曲霉菌，但患者没有相应临床症状。

笔者采用欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)和真菌病研究组(MSG)标准判断抗真菌药效果[7]。患者临床症状好转、肺内病灶直径缩小25%定义为治疗成功。治疗失败定义如下：(1)虽然患者存活，但临床症状没有或仅轻微改善，胸部影像学稳定(病灶直径缩小25%以下；(2)原有临床症状恶化并出现其他部位疾病；(3)下呼吸道持续分离出曲霉菌；(4)胸部影像学显示原肺部病变恶化； (5)患者在12周内死亡。

1.2 方法

1.2.1 入选标准及数据收集 选择武警四川总队成都医院2010-01至2016-12下呼吸道标本培养曲霉菌阳性患者共11例。入选标准：(1)下呼吸道曲霉菌培养阳性；(2)患者为慢性阻塞性肺疾病GOLD3级或GOLD4级；(3)患者入院前3周有糖皮质激素使用史(吸入或全身)，或者入院前3个月使用过广谱抗生素；(4)不包括曲霉菌定植的患者。入选患者均为确诊或临床诊断IPA，由于所有病例下呼吸道标本曲霉菌培养均为阳性，故本研究无拟诊IPA。我们记录了所有患者的人口学特征、吸烟史、合并基础疾病、临床症状、肺功能、胸部影像学改变，住院情况、ICU入住时间、机械通气史和对治疗的反应。

1.2.2 微生物培养程序 本研究中所有患者的下呼吸道标本均使用沙氏葡萄糖琼脂(SDA)培养基。所有标本在25 ℃温箱孵育3周，每周观察三次是否有菌落生长。定植菌由菌落增殖水平并根据其大体形态及显微镜下形态确定。

所有患者均进行了血清半乳甘露聚糖(GM)试验。血清GM实验采用Platelia Aspergillus(IBio—Rad公司，美国)双抗夹心ELISA检测试剂盒，以吸光率>0.5 ng/ml为阳性结果。

2 结 果

2.1 诊断及人口特征 总共11例患者下呼吸道分离出曲霉菌而入选。其中3例(27.3%)经过纤支镜肺活检查见菌丝确诊IPA，其他8例(72.7%)由于缺乏病理学依据而考虑为临床诊断IPA。11例分离出的曲霉菌中的6株为烟曲霉，3株为黑曲霉，另外2株未划分菌种。

患者平均(65.1±9.7)岁，9例(81.8%)男性，8例(72.7%)有吸烟史。11例中的3例(27.2%)患心血管疾病，2例(18.1%)患者有糖尿病史。入院前3周，10例(90.9%)患者使用过全身糖皮质激素，8例(72.7%)使用过吸入糖皮质激素。4例患者在3个月内使用过广谱抗生素。患者入院后诊断IPA平均时间为13.8 ±3.8 d，平均住院(24.7±13.9)d。5例转入ICU，4例给予机械通气治疗。

2.2 症状、实验室检查及影像学资料 患者最常见的症状为呼吸困难(n=11,100%)和咳嗽(n=10,90.9%),其他常见症状为咳痰(n=7,63.6%)、发热(n=5,45.4%)、咯血(n=2,18.1%)。实验室检查11例患者白细胞平均值为13.5±5.2×109/L，血沉为88±25 mm/h,C反应蛋白为117±50 mg/L。8例(72.7%)患者血浆GM试验阳性，GM测试值中位数为0.54 ng/ml。

X线胸片最常见侵润渗出(n=7,63.6%),其他征象依次为空洞(n=3,27%)、结节(n=3,27.2%)、实变(n=2,18.1%)、胸腔积液(n=2,18.1%)。胸部CT最多见的病变仍然为侵润渗出(n=8,72.7%),其他病变依次为结节(n=4,36.3%)、实变(n=3,26.2%)、空洞(n=3,26.2%)和胸腔积液(n=2,18.1%)。其中7例(63.6%)复查胸部影像学出现新增病灶或原有病灶增大。

2.3 抗真菌治疗及结果 所有患者初始均给予两性霉素B，7例(63.6%)为两性霉素B，4例(36.4%)为两性霉素B脂质体，5例后续更换为口服伏立康唑。6例(54.5%)在治疗期间死亡。5例(45.5%)在接受抗真菌治疗后临床症状和影像学好转出院。经随访，所有治疗成功患者接受抗真菌药物平均天数为137.2 d，6例死亡者平均为15.8 d。所有患者诊断程序、治疗和结果详细见表1。

表1 慢性阻塞性肺疾病患者诊断、抗真菌治疗及结果

注：①仅包括全身糖皮质激素使用；②肺活检组织病理学检查查见菌丝。AMB：两性霉素B；LAMB：两性霉素B脂质体；voriconazole：伏立康唑

3 讨 论

本研究分析了11例无其他免疫抑制疾病的COPD合并IPA患者的诊断和治疗情况。近年来，多项研究显示糖皮质激素有增加COPD患者合并IPA的发病率的风险[6]。一项回顾性研究报道，3个月内使用过糖皮质激素总量>700 mg可显著增加COPD患者的IPA发病风险[5]。另一些研究发现，吸入激素亦能增加IPA发病率[8]。本研究患者在入院前3周有8例(72.7%)吸入激素，10例(90.9%)全身用激素。

COPD患者合并IPA的另一个风险因素是使用广谱抗生素。一项研究指出COPD患者入院前使用广谱抗生素和IPA发病相关，还有作者指出联合运用三种或以上抗生素10 d以上是COPD合并IPA的独立危险因素[8]。和既往的研究相似，本研究中有4例在3个月内使用过广谱抗生素，使用抗生素是其中1例没有使用过全身糖皮质激素治疗患者的唯一危险因素。

由于IPA的临床症状和胸部影像学特征不具备特异性，COPD患者的基础疾病可能掩盖其症状[5]。在COPD患者发展为IPA过程中，最常见的症状是呼吸困难，其他常见症状包括咳嗽、喘息、痰量增加、发热[9]。胸部影像学最常见的征象是侵润渗出，但这些都不具备特异性，在很多由于细菌感染导致慢阻肺急性发作的患者中也很常见。正因为如此，许多COPD合并IPA的患者入院后未能及时诊断。在本研究中，患者从入院到诊断为IPA的平均天数为13.8 d，这也说明诊断IPA的一些筛查应尽早进行。患者下呼吸道标本培养出曲霉菌，在合适的抗生素治疗后临床症状和胸部影像学无好转就应怀疑IPA。和其他报道相似，本研究中所有患者均有呼吸困难，7例在接受抗生素治疗后其X线胸片病灶相比入院时恶化。

有研究显示在血液系统恶性肿瘤合并IPA的患者中，GM试验的敏感性为56%～61%，特异性为21%～84%[10]。然而，在COPD合并IPA的患者中，GM试验的敏感性为42.6%～80%，特异性为83.3%～94.1%[11]。此外，GM试验阳性对于呼吸道标本培养出曲霉菌的COPD合并IPA患者的病死率有重要意义[3]。笔者研究有9例(81.1%)GM试验阳性，其中5例(55.5%)死亡。这进一步支持了GM试验阳性是影响COPD合并IPA患者病死率的重要参数。再者，GM试验结果阳性的患者可能在抗真菌治疗过程中转阴[12]。在笔者研究中，6例在抗真菌治疗后一周复查了GM试验，其中2例依然为阳性，最终这2例均因治疗失败而死亡(表1)。

两性霉素B作为治疗IPA的一线抗真菌药物多年，我国2007年IPA专家共识也将两性霉素B推荐为初始治疗的可选方案。但一项近期的对比研究发现伏立康唑在治疗侵袭性曲霉菌方面有更多的优势[13]。Saito等观察到伏立康唑对60.6%的慢性肺曲霉菌患者有良好的反应[14]。在近期的一项研究中，Chu等[15]报道了108例接受伏立康唑治疗肺真菌病患者，其中21例为IPA。笔者通过12周的疗程观察，发现伏立康唑对IPA患者有明确的疗效，其中55.4%的患者胸部影像学有明显好转。本研究初始治疗患者均选择了两性霉素B(或两性霉素B脂质体)，没有首选伏立康唑，这或许是因为药物的选择受到患者意愿、经济状况、社保报销等因素的影响。国内一些类似的研究也选择两性霉素B作为IPA患者的首选药物[16]。根据指南[1]，选择两性霉素B作为初始治疗亦是可行的。本研究有5例(45.4%)在接受两性霉素B治疗后更换为口服伏立康唑，这些患者对伏立康唑均显示出良好的疗效，而最终确定治疗成功。这或许是因为伏立康唑治疗IPA效果确实优于两性霉素B，也有可能因为这部分患者对两性霉素B治疗反应良好，在前期治疗基础上换用口服伏立康唑治疗成功。6例死亡者对两性霉素B反应差，短时间内病情恶化，从而丧失口服伏立康唑的机会，直至死亡。

COPD合并IPA的病死率高达43.3%～95%。笔者研究显示病死率为54.5%。严重COPD患者残留肺功能本来就很有限，正因为如此才导致极高的病死率。

总之，严重的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者出现呼吸困难加重，并在使用广谱抗生素及糖皮质激素的情况下出现新发肺部侵润渗出灶应考虑到合并侵袭性肺曲霉病(IPA)[17]。目前的研究显示下呼吸道标本培养、GM试验、胸部影像学检查(X-ray and CT)对于早期诊断IPA有价值，对于考虑合并IPA的COPD患者应尽早给予伏立康唑治疗。

[1] 中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志编辑委员会.肺真菌病诊断和治疗专家共识[J].中华结核和呼吸杂志，2007，30(11)；828.

[2] Marchetti O, Lamoth F, Mikulska M,etal. ECIL recommendations for the use of biological markers for the diagnosis of invasive fungal diseases[J]. Bone Marrow Transplant,2012, 47(2):846-854.

[3] Philippe B, Ibrahim-Granet O, Prévost M C,etal. Killing of Aspergillus fumigatus by alveolar macrophages is mediated by reactive oxidant intermediates[J]. Infect Immun,2003, 71(7):3034-3042.

[4] Lin S J, Schranz J, Teutsch S M. Aspergillosis case-fatality rate: Systematic review of the literature[J]. Clin Infect Dis,2001, 32(11):358-366.

[5] Guinea J, Torres-Narbona M, Gijón P,etal. Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome[J]. Clin Microbiol Infect, 2010, 16(5):870-877.

[6] Bulpa P A, Dive A M, Sibille Y. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Eur Respir J,2007, 30(9):782-800.

[7] 何礼贤. 欧洲《慢性肺曲霉病：理论基础和临床诊治指南》解读[J].中华实用内科杂志，2016,36(6)：458-460.

[8] Muquim A, Dial S, Menzies D.Invasive aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary diseases[J]. Can Respir J,2005, 12(6):199-204.

[9] He H,Ding L,Li F, Zhan Q. Clinical features of invasive bronchialpulmonary aspergillosis in critically ill patients with chronic obstructive respiratory diseases: a prospective study[J]. Crit Care,2011, 15:R5.

[10] Metan G, Koç A N, Atalay A,etal. The peformance of galactomannan antigen assay in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis at different cutoff values[J]. Mycoses,2011, 54(Suppl 2):80-81.

[11] He H, Ding L, Chang S,etal. Value of consecutive galactomannan determinations for the diagnosis and prognosis of invasive pulmonary aspergillosis in critically ill chronic obstructive pulmonary disease[J]. Med Mycol,2011, 49(3):345-351.

[12] Meersseman W, Vandecasteele S J, Wilmer A,etal.Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy[J]. Am J Respir Crit Care Med,2004, 170(8):621-625.

[13] Herbrecht R, Denning D W, Patterson T F,etal.Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis[J]. N Engl J Med, 2002, 347(10):408-415.

[14] Saito T, Fujiuchi S, Tao Y,etal. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of chronic pulmonary aspergillosis: experience in Japan[J]. Infection,2012, 40(2):661-667.

[15] Chu H Y, Jain R, Xie H,etal. Voriconazole therapeutic drug monitoring: retrospective cohort study of the relationship to clinical outcomes and adverse events[J]. BMC Infect Dis,2013, 13(4):105.

[16] 诸兰艳,徐玉洁,陈 平.慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病53例临床分析[J].中华内科杂志，2012,51(10)：759-761.

[17] 吴双双，王晓莲. 老年重症慢性阻塞性肺病并发侵袭性肺曲霉病10例临床分析[J].江苏医药，2016,42(24)：2718-2719.

R563

唐 勇，硕士，主治医师。

1.610041，武警四川总队成都医院内二科；2.710054 西安，武警陕西总队医院中医科

刘 娟，E-mail:378358986@qq.com

(2017-06-20收稿 2017-09-08修回)

(责任编辑 张 楠)