精神分裂症血清补体C3、C4、超敏C-反应蛋白及尿酸水平变化☆

陶怀 陈芳 罗红 杨修登 刘勇 唐亚梅○☆

精神分裂症血清补体C3、C4、超敏C-反应蛋白及尿酸水平变化☆

陶怀*陈芳△罗红△杨修登△刘勇※唐亚梅△○☆

目的 探讨精神分裂症（schizophrenia,SZ）患者血清补体C3（complement component 3,C3）、C4（complement component 4,C4）、超敏 C-反应蛋白（high sensitivity C reactive protein,hs-CRP）和尿酸（uric acid,UA）的水平变化及其临床意义。方法 选择144例SZ患者为SZ组，并根据4周内有无服用抗精神病药物分为治疗组（77例）和停药组（67例），另选择同期来湘雅二医院的健康体检者147例为健康对照组。采用免疫散射比浊法、胶乳增强免疫比浊法、尿酸氧化酶法分别测定各组血清补体C3、C4、hs-CRP和UA浓度，并比较分析。结果SZ组患者血清补体C3、C4水平低于对照组[（0.99±0.17）g/L vs.（1.03±0.17）g/L、（0.21±0.05）g/L vs.（0.23±0.05）g/L]，UA水平高于对照组[（351.61±95.90）μmol/L vs.（300.28±39.57）μmol/L]，差异有统计学意义（分别P＜0.05,P＜0.05,P＜0.001）。治疗组患者血清补体C3、C4、hs-CRP和UA水平较停药组均升高[（1.04±0.19）g/L vs.（0.95±0.15）g/L、（0.22±0.06）g/L vs.（0.20±0.05）g/L、1.08（0.33,5.04）mg/L vs.0.47（0.28,1.29）mg/L、（374.54±108.33）μmol/L vs.（331.61±79.03）μmol/L]，差异均有统计学意义（P＜0.01）。治疗组患者血清hs-CRP 和 UA 浓度较对照组均升高[1.08（0.33,5.04）mg/L vs.0.61（0.33,1.26）mg/L、（374.54±108.33）μmol/L vs.（300.28±39.57）μmol/L]，差异有统计学意义（P＜0.001）。结论 SZ 患者血清 C3、C4、hs-CRP 和 UA 的水平变化对SZ临床诊断和抗精神病药物疗效评估有一定指导意义。

精神分裂症 补体 超敏C-反应蛋白 尿酸

精神分裂症（schizophrenia,SZ）是由一组症状群组成的临床综合征，主要表现为知觉、行为和认知障碍，通常好发于青春期后期或成年期早期。近年研究显示，SZ患者存在补体系统、炎症介质和嘌呤代谢等方面的异常，相关的代谢异常产物补体 C3 （complement component 3,C3）、C4（complement component 4,C4）、超敏 C-反应蛋白（high sensitivity C reactive protein,hs-CRP）和尿酸（uric acid,UA）可能作为SZ疾病诊断和疗效评估的标志物[1-3]，但待进一步研究。因此，本研究通过检测分析 SZ患者血清 C3、C4、hs-CRP和 UA的浓度变化，并观察抗精神病药物（利培酮和奥氮平）对上述指标的影响，初步探讨C3、C4、hs-CRP和UA在SZ诊断和治疗中的临床意义。

1对象与方法

1.1研究对象选择2016年4月至2017年2月于湘雅二医院精神科确诊的SZ患者为SZ组，入组标准为符合第5版美国精神障碍诊断与统计手册（diagnostic and statis-tical manual,fifth edition,DSM-V）精神分裂症诊断标准：①入组前接受抗精神病药物持续治疗3个月以上且期间无换药，或停药4周以上；②年龄18~60岁，性别不限，病程≥2年，且阳性与阴性症状量表（PANSS）总分≥60；③患者及其法定监护人均同意签署书面知情同意书。排除标准：①被诊断存在DSM-V其他精神疾病者；②存在严重的脑器质性病变和躯体疾病；③有药物及酒精依赖史；④近3个月接受电休克或经颅磁刺激治疗；⑤有慢性感染病史；⑥伴有心血管、内分泌和代谢性疾病；⑦目前正在接受抗炎或免疫抑制治疗；⑧怀孕和哺乳妇女。共纳入144例患者，其中男68例,女76例，年龄18~56岁,平均（36.7±18.4）岁。对照组为同期来湘雅二医院体检的健康人群，入组标准为：①无精神病史；②一级亲属无精神疾病患者；③无神经系统疾病史。下同SZ排除标准。对照组147例健康体检者与患者年龄、性别相匹配,其中男72例，女75例，年龄 18~57岁，平均（37.4± 18.7）岁。

1.2病例分组 根据4周内有无服用抗精神病药物治疗将SZ组患者分为治疗组 （77例）和停药组（67例）。治疗组中男34例，女43例，年龄18~52岁,平均（33.7±16.8）岁，其中服用利培酮（3~6 mg/d）治疗的患者40例，服用奥氮平（10~20 mg/d）治疗的患者37例,二者的使用剂量与氯丙嗪（300~600 mg/d）相当。研究过程中为减少药物种类和剂量差异对实验结果的影响，依据治疗中的药物不良反应情况，将药物用量控制在上述治疗剂量范围内，以增加结果的可比性。停药组中男34例，女33例，年龄20~56岁,平均 （37.3±17.5）岁。

1.3血样采集和血清补体C3、C4、hs-CRP及UA的测定清晨采集被试空腹静脉血3~5 mL于促凝管中，3000 r/min离心10 min，分离血清置于1.5 mL的 EP管中 -80℃冻存，批量检测。补体C3和C4测定采用液相免疫散射速率比浊法，测定试剂盒（M505450、M503798）购自贝克曼库尔特（中国）有限公司。hs-CRP测定运用胶乳增强免疫比浊法，测定试剂盒（16120601）购自上海信裕生物技术有限公司。UA测定采用尿酸氧化酶法，测定试剂盒（EG259、EG260）购自中生北控生物科技有限公司。测定仪器为IMMAGE800免疫分析仪和日立7600全自动生化分析仪。

1.4统计学方法 采用SPSS 21.0进行分析，血清补体C3、C4和UA浓度为符合正态分布的计量资料，两组间比较采用独立样本的t检验；多组间比较采用单因素方差分析，以LSD-t检验进一步两两比较，用平均值±标准差（±s）描述。血清hs-CRP浓度为非正态分布的计量资料，两组间比较采用Mann-whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-wallis H检验，以Nemenyi法检验进一步两两比较，用中位数（下四分位数，上四分位数）即[M（QL,QU）]描述。计数资料组间比较采用 χ2检验。检测水准α=0.05，双侧检验。

2结果

2.1 SZ患者血清C3、C4、hs-CRP和UA的浓度变化 SZ组与对照组比较，年龄和性别均无统计学 差 异 （ 分 别 t=1.214，χ2=0.280；P=0.266，P=0.597）。SZ组患者血清补体C3、C4浓度较对照组降低（分别 t=-2.266,-2.049；P=0.024,0.041），UA浓度升高 （t=5.946,P<0.001），差异有统计学意义。两组间血清hs-CRP浓度比较无统计学差异（Z=-0.654,P=0.513）。 见表 1。

表1 SZ组与对照组血清C3、C4、hs-CRP和UA浓度比较

2.2抗精神病药物治疗对SZ患者血清C3、C4、hs-CRP和UA浓度的影响 治疗组、停药组和对照组间，年龄和性别比较均无统计学差异 （分别F=1.625，P=0.199；χ2=1.471，P=0.225）。 三组血清补体C3、C4和UA浓度经F检验多重比较后，各指标组间差异均有统计学意义 （分别F=4.712,6.706,33.645;P=0.031,0.010，P<0.001）。以 LSD-t检验进一步两两比较发现：治疗组患者血清C3和C4浓度与停药组比较均升高（P<0.01），差异有统计学意义；但与对照组比较二者均无统计学差异 （分别P=0.811,0.538）；而停药组与对照组比较，血清C3和C4浓度均降低（P<0.001），差异有统计学意义。治疗组患者血清UA浓度较停药组和对照组均升高（分别P=0.007,P<0.001）；停药组与对照组比较，血清UA浓度升高（P<0.001），差异有统计学意义。三组血清hs-CRP浓度经Kruskalwallis H检验多重比较后，差异有统计学意义（χ2=18.29，P=0.003）；经Nemenyi法进一步两两比较，治疗组患者血清hs-CRP浓度较停药组和对照组均升高（分别P=0.009，P<0.001），差异有统计学意义；停药组与对照组比较，血清hs-CRP浓度无统计学差异（P=0.294）。见表2。

表2 抗精神病药物治疗对SZ患者血清C3、C4、hs-CRP和UA浓度的影响

3讨论

中枢神经系统能够合成包括补体、补体调控分子和补体受体在内的完整补体系统。脑内补体系统过度活化产生的炎症效应片段如C3a、C4a等可通过结合细胞膜相应受体介导脑内炎症反应[4]，这一机制能干扰青春期和成年早期大脑神经重塑及突触修剪过程，增加SZ的易感性[5]。本研究结果显示：SZ组和停药组患者血清补体C3、C4水平较对照组降低，提示SZ患者可能外周血C3和C4的生成减少和代谢增加。LI等[1]报道SZ患者较健康对照血清C3水平降低，与本研究结果一致。循环免疫复合物可刺激补体的活化，增加补体消耗[6]。因此，我们推测SZ患者补体水平降低可能与外周血循环免疫复合物含量增加有关。本研究发现利培酮和奥氮平治疗组患者血清补体C3和C4水平高于停药组，提示抗精神病药物可能通过下调SZ患者的补体活化水平，减少补体消耗，升高血清补体C3和C4水平。

研究显示，未经药物治疗的首发SZ患者血清中有多种炎性因子水平升高，表明SZ存在免疫激活现象[7]。血清炎性因子hs-CRP水平改变与SZ发生密切相关[8]。本研究结果显示：SZ组和停药组血清hs-CRP浓度与对照组比较，差异均无统计学意义，提示SZ患者外周血hs-CRP生成和代谢无显著性改变。尽管有研究报道SZ急性期血清 hs-CRP水平显著升高[9]，但本研究中SZ患者病程较长，多在2年以上，机体内炎症反应可能已达一定稳态，故作为急性时相反应蛋白的hs-CRP未显示出明显变化。本研究中利培酮组和奥氮平治疗组患者血清hs-CRP浓度较对照组和停药组均升高，表明利培酮组和奥氮平能升高SZ患者血清hs-CRP水平。LIN[10]等研究发现，氯氮平组、利培酮组和奥氮平组治疗后 hs-CRP水平明显升高，且与药物差异无关，与本研究结果一致。抗精神病药物可能通过阻碍hs-CRP复合体的形成，减少hs-CRP对神经元的损伤，同时使游离hs-CRP的水平升高[11]。

UA是人体内嘌呤代谢终产物，能透过血脑屏障，血清UA浓度可间接反映脑部UA的水平。SZ患者外周血UA水平升高与SZ进程有关[12]。本研究结果显示：SZ组和停药组血清UA水平较对照组均升高，提示SZ患者体内嘌呤代谢加速，UA生成增加。治疗组患者血清UA水平高于对照组和停药组，提示利培酮和奥氮平治疗可促进SZ患者嘌呤代谢，升高血清UA水平。陆如平等[13]认为SZ患者长期服用抗精神病药物尤其是第二代抗精神病药物可能导致外周血UA升高，这与本研究结果基本一致。

综上所述，SZ患者存在补体C3、C4和UA水平改变，抗精神病药物能影响C3、C4和hs-CRP的表达及UA生成。血清C3、C4、hs-CRP和UA的水平变化对SZ临床诊断和抗精神病药物疗效评估有一定指导意义。本研究为横断面研究，样本量相对较小，后续研究将进一步扩大样本量，对首发和慢性SZ患者开展纵向研究，通过细化药物治疗分组并根据用药情况和病程选择合适的血样采集时点，深入分析C3、C4、hs-CRP和UA水平变化与SZ临床症状的关系，以期明确上述指标在抗精神病药物疗效和SZ复发风险评估中的作用以及作为治疗停药参考指标的可能性。

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The levels of complement component 3,complement component 4,high sensitivity C reactive protein,and uric acid in serum of schizophrenia.

TAO Huai,CHEN Fang,LUO Hong,YANG Xiudeng,LIU Yong,TANG Yamei.Department of Clinical Laboratory,The Second Xiangya Hospital,Central South University,Changsha 410011,China.Tel：0731-85295035

Objective To examine serum levels of complement component 3(C3),complement component 4(C4),high sensitivity C reactive protein (hs-CRP),and uric acid (UA)in schizophrenia (SZ)patients and study their clinical significance. Methods One hundred forty-four SZ patients were recruited as SZ group.According to use of antipsychotics within four weeks,patients were divided into drug group (77 cases)and non-drug group (67 cases).One hundred forty-seven healthy subjects from health checkup center in the second XiangYa hospital during the same period were selected as control group.The concentrations of serum C3,C4,hs-CRP,and UA from SZ patients and healthysubjects were measured using immuno-scatter turbidmetry,latex-enhanced immunoturbidimetric assay,urea oxidase method,respectively.Results The serum levels of complement C3 and C4 were lower in SZ patients than in control group[(0.99±0.17)g/L vs.(1.03±0.17)g/L、(0.21±0.05)g/L vs.(0.23±0.05)g/L],and the serum levels of UA in serum of was higher in SZ patients than in control group[(351.61±95.90)μmol/L vs.(300.28±39.57)?mol/L].The differences had statistical significance (P<0.05,P<0.05,and P<0.001,respectively).The serum levels of C3,C4,hs-CRP,and UA were higher in drug group than in no-drug group [(1.04±0.19)g/L vs.(0.95±0.15)g/L、(0.22±0.06)g/L vs.(0.20±0.05)g/L、1.08(0.33,5.04)mg/L vs.0.47(0.28,1.29)mg/L、(374.54±108.33)μmol/L vs.(331.61±79.03)μmol/L],and the differences had statistical significance (P<0.01).The concentrations of serum hs-CRP and UA were higher in drug group than in control group[1.08(0.33,5.04)mg/L vs.0.61(0.33,1.26)mg/L、(374.54±108.33)μmol/L vs.(300.28±39.57)μmol/L],and differences had statistical significance(P<0.001).Conclusion The serum levels of C3,C4,hs-CRP,and UA in SZ Patients will be of guiding significance for clinical diagnosis of SZ and efficacy evaluation of antipsychotic drugs.

Schizophrenia Complement High sensitivity Creactive protein Uric acid

R749.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.09.008

☆ 国家自然科学基金资助项目(编号：81503276，81771448)；湖南省教育厅项目(编号：15C1044)；湖南省大学生创新性课题(编号：2017-310)；湖南中医药大学大学生创新性课题(编号：2016-21)

* 湖南中医药大学医学院(长沙410208)

△ 中南大学湘雅二医院检验科

※ 中南大学湘雅二医院(精神卫生研究所)

○☆ 通信作者（E-mail：tayame139@126.com）

2017-07-06）

肖雅妮）