恩替卡韦分散片与安络化纤丸联合治疗对乙肝肝硬化预后的影响〔1〕

窦永青，郝彦琴，李红，张缭云

(山西医科大学第一医院，山西 太原 030001)

恩替卡韦分散片与安络化纤丸联合治疗对乙肝肝硬化预后的影响〔1〕

窦永青，郝彦琴，李红，张缭云*

(山西医科大学第一医院，山西 太原 030001)

目的：探讨恩替卡韦分散片与安络化纤丸联合治疗对乙型肝炎(以下简称乙肝)肝硬化预后的影响。方法：选取2014年1月—2015年12月收治的380 例乙肝肝硬化活动期患者，随机分为观察组和对照组，各190 例，两组均进行常规及对症治疗，对照组患者在此基础上采用恩替卡韦分散片治疗，观察组在对照组的基础上联合安络化纤丸治疗，两组均连续治疗1年并随访6个月。比较两组治疗前后乙肝e抗原(HBeAg)及乙肝病毒(HBV) DNA阴转情况及Child-Pugh评分。观察两组治疗前后的肝功能指标、血清肝纤维化指标、肝脾影像学变化情况。统计两组治疗期间不良反应发生情况。结果：观察组治疗后1年、随访6个月的HBeAg阴转率均明显高于对照组(P<0.05)，Child-Pugh评分均明显低于对照组(P<0.05)，但治疗后HBV DNA阴转率差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后的肝功能指标及血清肝纤维化指标均较治疗前显著改善，且在治疗后1年、随访6个月观察组上述指标均明显优于对照组(P<0.05)。观察组治疗后门静脉主干内径缩小、脾长径缩小、脾静脉内径缩小患者比例均显著高于对照组(P<0.05)。两组治疗期间均未发生严重不良反应。结论：恩替卡韦分散片与安络化纤丸联合治疗能有效改善乙肝肝硬化患者的肝功能，能阻止甚至逆转肝纤维化的进展，临床疗效确切且稳定，对于提高患者生活质量、延长生存周期均具有重要意义。

联合治疗；乙肝肝硬化；预后

慢性乙型肝炎(以下简称乙肝)属于全球性的传染性疾病，在我国乙肝的发病率一直处于高水平，严重威胁着我国居民的健康水平[1]。对于慢性乙肝目前仍无彻底根治的方法，而且早期由于症状不明显往往被患者忽视而耽误治疗，最终发展为肝硬化、肝癌甚至危及生命。恩替卡韦片属于一种强效低耐药的核苷类药物，在治疗乙肝肝硬化上具有较为明显的疗效[2]。中医在肝炎、肝硬化治疗上同样有独特的效果。本研究旨在观察恩替卡韦分散片与安络化纤丸联合治疗对乙肝肝硬化预后的影响。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2014年1月—2015年12月收治的380 例乙肝肝硬化活动期患者作为研究对象，年龄25～88 岁，病程1 d～36年。用随机数字法分为观察组和对照组，各190 例，其中观察组男115 例，女75 例；年龄(53.8±8.7) 岁；病程(7.3±2.1)年；Child-Pughg分级[3]：A级63 例，B级103 例，C级24 例；其中伴自发性细菌性腹膜炎16 例。对照组男108 例，女82 例；年龄(54.6±9.1) 岁；病程(6.8±2.5)年；Child-Pughg分级：A级69 例，B级101 例，C级20 例；其中伴自发性细菌性腹膜炎13 例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[4]及2006年《肝纤维变化中西医结合治疗指南》[5]相关乙肝肝硬化诊断标准，并经实验室检查及影像学检查确诊；乙肝表面抗原阳性、乙肝病毒(HBV) DNA载量>1×103IU/mL，血清丙氨酸转氨酶(ALT)高于正常上限；有乏力、消瘦、腹胀、尿少、齿龈出血、皮肤色素沉着、下肢水肿、脾大等临床症状；入选前未接受过抗病毒治疗。排除标准：合并其他肝炎病毒感染、药物性肝炎、酒精性/非酒精性肝病、自身免疫性肝病或肝癌者。

1.3 治疗方法

两组患者均给予异甘草酸镁针、还原型谷胱苷肽针保肝，进行输新鲜血浆、白蛋白等对症支持治疗。对照组在此基础上口服恩替卡韦分散片(生产厂家：江西青峰药业集团股份有限公司；批准文号：国药准字H20100141；规格：每片0.5 mg)，每日1次，每次0.5 mg；治疗组在对照组的基础上联合口服安络化纤丸(生产厂家：森隆药业有限公司；批准文号：国药准字Z20010098；规格：每袋6 g)，每日2次，每次6 g。两组均连续服药治疗1年，随访6个月。

1.4 观察指标

采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测两组治疗后的血清乙肝五项、HBV DNA定量比较两组治疗后乙肝e抗原(HBeAg)及HBV DNA阴转情况；比较两组治疗前后的Child-Pugh评分；观察并记录两组治疗前后的肝功能指标、血清肝纤维化指标、肝脾影像学变化；统计两组治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 两组治疗后HBeAg及HBV DNA阴转情况比较

观察组治疗后1年、随访6个月的HBeAg阴转率均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后的HBV DNA阴转率均略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组治疗后HBeAg及HBV DNA阴转情况比较 例(%)

2.2 两组治疗前后Child-Pugh评分比较

观察组治疗后1年、随访6个月的Child-Pugh评分均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 两组治疗前后Child-Pugh评分比较分

2.3 两组治疗前后肝功能指标比较

两组治疗后的谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(ALB)、凝血酶原活动度(PTA)等肝功能指标均较治疗前显著改善，且观察组在治疗后1年、随访6个月指标均明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

2.4 两组治疗前后血清肝纤维化指标比较

两组治疗后的透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)等血清肝纤维化指标均较治疗前显著改善，且治疗后观察组均明显好于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)(见表4)。

表3 两组治疗前后肝功能指标比较

表4 两组治疗前后血清肝纤维化指标比较

2.5 两组治疗后肝脾影像学变化比较

观察组门静脉主干内径缩小、脾长径缩小、脾静脉内径缩小患者比例均显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)(见表5)。

表5 两组治疗后肝脾影像学变化比较 例(%)

2.6 两组不良反应情况比较

两组患者治疗期间均未发生严重不良反应，治疗后血常规、肾功能指标较治疗前均未有明显改变。

3 讨 论

慢性乙型肝炎尤其是HBV DNA阳性患者由于体内乙肝病毒长期大量复制导致肝脏长期处于慢性炎症状态，肝细胞大量变性坏死、纤维组织增生导致肝硬化的形成[6]。虽然目前仍无肝硬化的根治方法，但是通过药物治疗能够显著抑制病毒复制、延缓肝硬化进程并显著改善患者临床症状。本研究两组患者均给予恩替卡韦分散片治疗，这是因为恩替卡韦片作为一种脱氧鸟嘌呤核苷酸类似物，不仅具有较强的抑制乙肝病毒多聚酶活性的效果，而且还具有高基因耐药屏障的优势，因此在乙肝抗病毒治疗上属于一线用药[7]。但有研究[8]指出，单纯抗病毒治疗并不是万全之策，尤其是肝纤维化的进程仍然不能完全阻断，特别是由于纤维化导致肝星状细胞(HSC)活性增加后，使得肝纤维化酶指标不断增加，进而加重了肝硬化的程度。本研究表4结果中虽然对照组的透明质酸、层黏连蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原等血清肝纤维化指标均较治疗前显著改善，但降低后的指标幅度仍显著高于观察组，这与李国焕等[9]的研究结果相近，说明单纯使用恩替卡韦分散片并不能够显著改善肝纤维化进程。

我国中医源远流长且博大精深，虽然中医并无直接治疗乙型肝炎及其肝硬化的描述，但是根据患者的临床症候表现和特点，可将其纳入“黄疸”、“胁痛”、“鼓胀”和“症积”，并将其病理机制归纳为“痰毒”、“瘀热”和“肝络阻滞”的本虚标实之症。《金匮五脏风寒积聚病》提到：“积者，脏病也，终不移。”《活法机要》也记载了：“壮人无积，虚人则有之。”这些论著和观点都认同由于肝络不通而导致气血瘀滞并导致痰结。安络化纤丸中有清热凉血生津的地黄，止血化瘀消肿的三七，清心凉肝以及化痰开窍的天然牛黄，因此可以起到“通络”之功；再辅以水蜂、地龙、郁金、水牛角等疏肝通络、降低门静脉血流和血压、抗纤维化和促纤维降解吸收，可以起到“化纤”之效。因此应用恩替卡韦分散片与安络化纤丸联合治疗乙肝肝硬化，能有效改善患者的肝功能，阻止甚至逆转肝纤维化的进展，临床疗效确切且稳定，对于提高患者生活质量、延长生存周期均具有重要意义。

[1]王富珍，郑徽，缪宁，等.中国1994—2001年出生人群乙型肝炎疫苗补种前后乙型肝炎血清流行病学特征分析[J].中华预防医学杂志，2017，51(6)：469-474.

[2]张悦.恩替卡韦联合维生素E治疗乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化指标的临床研究[J].山西医药杂志，2015(13)：1527-1529.

[3]熊俊彪，杨其容，张秋莹.不同Child-Pugh分级肝硬化患者血胆碱酯酶和肝纤维化标志物的变化[J].实用肝脏病杂志，2015，18(3)：296-297.

[4]中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中华肝脏病杂志，2011，19(1)：13-24.

[5]中国中西医结合学会肝病专业委员会，Liver Disease Committee.肝纤维化中西医结合诊疗指南[J].中华肝脏病杂志，2006，14(11)：1052-1056.

[6]雷蕾，李良平，李琴，等.乙型肝炎肝硬化患者肝脏病变的相关因素研究[J].中国现代医学杂志，2016，26(4)：54-57.

[7]林小萍，侯卫平，陆军平，等.恩替卡韦联合微生态制剂对乙肝肝硬化患者肝功能及预后的临床研究[J].实用医学杂志，2016，32(6)：993-995.

[8]林佃相，刘颖翰，石栓柱，等.恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片对代偿期乙肝肝硬化患者肝纤维化程度的影响[J].河北医药，2016，38(11)：1639-1641.

[9]李国焕，舒盼，张均，等.恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗乙型肝炎肝硬化疗效观察[J].实用肝脏病杂志，2015，18(6)：616-619.

2017-09-14

(本文编辑：王作利)

EffectofcombinedtreatmentofentecavirdispersibletabletsandanluohuaxiancapsuleonprognosisofhepatitisBcirrhosis

DOU Yongqing，HAO Yanqing，LI Hong，ZHANG Liaoyun

(First Clinnical Medical College of Shanxi Medical Univeisity，Taiyuan 030001，China)

Objective：To investigate the effect of Entecavir Dispersible Tablets combined with Anluohuaxian capsule on the prognosis of hepatitis B cirrhosis.Methods：All 380 cases of hepatitis B cirrhosis patients admitted to our hospital from January 2014 to December 2015 were selected as the research object，randomly divided into treatment group and control group with 190 cases in each group，two groups were given routine and symptomatic treatment，the control group was treated with Entecavir Dispersible Tablets，the treatment group combined with Anluo Huaxian capsule for the treatment based on the control group，the two groups were treated continuously for 1 years and 6 months of follow-up.Hepatitis B e antigen (HBeAg) and hepatitis B virus (HBV) DNA negative conversion rate and Child-Pugh score between the two groups before and after treatment was compared.Liver function，serum liver fibrosis，liver and spleen imaging changes of two groups were observed before and after treatment.The adverse reactions during the treatment of the two groups were counted.Results：After treatment，1 years and 6 months of follow-up，the negative rate of HBeAg of the treatment group were significantly higher than the control group，Child-Pugh scores were significantly lower than the control group (P<0.05)，but after treatment，HBV DNA negative rate was no significant difference (P>0.05).The liver function indexes and serum liver fibrosis indexes of the two groups after treatment were significantly improved compared with those before treatment，and the above indexes in the treatment group were significantly better than those in the control group at 1 year after treatment and 6 months after follow-up (P<0.05).In the treatment group，the proportion of the main portal vein diameter，the spleen length and diameter，and the splenic vein narrowing were significantly higher than those in the control group (P<0.05).There was no serious adverse reaction in the two groups during the treatment.Conclusion：Entecavir dispersible tablets and anluohuaxian capsule combined therapy can effectively improve the liver function of patients with hepatitis B cirrhosis，and prevent or even reverse the progress of liver fibrosis，the clinical curative effect is exact and stable，which has important significance for improving the quality of life and prolonging the life cycle of the patients.

combined treatment；hepatitis B cirrhosis；prognosis

R575.2

A

1671-8631(2017)12-0885-04

〔1〕本课题为山西省高等学校科技创新项目(课题编号：YG1204)

*本文通讯作者：张缭云

窦永青(1971- )，女，山西省祁县人，硕士学位，副主任医师，主要从事感染病学工作。