慢性心力衰竭患者血浆TIMP_4、sES及FFA动态变化及预后判断

魏红随，王 刚，刘兴芝

·论著·

慢性心力衰竭患者血浆TIMP_4、sES及FFA动态变化及预后判断

魏红随1，王 刚2，刘兴芝3

目的探讨慢性心力衰竭(CHF)患者血浆组织型金属蛋白酶抑制剂_4(TIMP_4)、可溶性E_选择素(sES)和游离脂肪酸(FFA)的动态变化以及判断预后的临床价值。方法选择确诊CHF患者118例，根据心力衰竭严重程度分为：轻度组，共73例，心功能分级(NYHA)Ⅱ级；重度组，共45例，心功能分级(NYHA)Ⅲ～Ⅳ级。于治疗的第1、3、6、12个月分别检测并比较两组患者血浆N末端脑钠肽原(NT_proBNP)、TIMP_4、sES及FFA水平的差异。随访1年，记录并比较两组患者的生存率。应用多元Logistic回归分析上述指标与生存率的相关性。结果与轻度组比较，在治疗第1、3、6、12个月重度组患者的血浆NT_proBNP、sES及FFA水平均显著升高(均P<0.05)，而重度组患者的血浆TIMP_4水平降低(P<0.05)。两组患者血浆NT_proBNP、sES及FFA水平随治疗时间延长呈现逐渐降低趋势，而两组患者血浆TIMP_4水平则随治疗时间延长而逐渐增加(P<0.05)。随访1年,重度组的生存率显著低于轻度组(P<0.05)，且死亡组血浆TIMP_4水平显著低于存活组，但血浆NT_proBNP、sES及FFA水平显著高于存活组(P<0.05)。Logistic回归分析显示，血浆NT_proBNP、sES及FFA水平为CHF患者生存的危险因素(OR=0.02～2.20,均P<0.05)，而TIMP_4为CHF的保护因素(OR=0.50，P<0.05)。结论血浆TIMP_4、sES及FFA动态变化能评估慢性心力衰竭的程度，对预后结局判断有预测价值。

慢性心力衰竭；组织型金属蛋白酶抑制剂_4；可溶性E选择素；游离脂肪酸

随着我国快速进入老年社会,慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)发病率呈逐年增加趋势，CHF导致的病死率也居高不下已成为我国重大卫生问题[1]。尽管CHF临床治疗已得到很大进步,然而目前CHF的治疗原则仍是早期诊断、早期干预[2]。目前既有的脑钠肽(B_type natriuretic peptide，BNP)或N末端脑钠肽原(N_terminal pro_brain natriuretic peptide，NT_proBNP)等标记物,对于判断CHF患者病情及预后的临床价值仍不尽满意,因此临床研究找寻一种或几种能早期诊断、准确判断CHF病情及预后的最佳指标,以指导临床确定治疗方案。CHF发病及进展主要与心肌重塑及神经内分泌的激活相关[3]。因此近年来组织型金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)_4、可溶性E_选择素(soluble E selectin，sES)和游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)开始受到临床关注,然而目前TIMP_4、sES及FFA水平与CHF预后相关性的报道较少，本研究探讨此两者的相关程度,为临床进一步探讨改善CHF预后提供相关依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2014年9月至2015年9月我院住院确诊为CHF患者118例作为研究对象，其中男61例，女57例，年龄55～66岁，平均(60.63±4.91)岁，均书面签署知情同意书。入选标准：(1)CHF诊断标准均为左心室射血分数降低的慢性心力衰竭，符合中华医学会心血管病分会慢性心力衰竭的诊断标准[4]，且分级依据纽约心脏协会(NYHA)分级标准；(2)年龄在18岁至70岁；(3)能坚持随访，临床资料完善。排除标准：(1)罹患心肌炎、肥厚性心肌病、主动脉瘤、急性心源性休克、心脏填塞等严重疾病；(2)有肺、肝、肾等严重脏器功能不全；(3)有严重糖尿病并发症。

1.2 方法：所有研究对象根据心力衰竭严重程度分为两组：轻度组共73例，心功能分级Ⅱ级；重度组共45例，心功能分级Ⅲ～Ⅳ级。两组研究对象在年龄、性别比、体质指数(body mass index，BMI)以及既往内科疾病史等一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

炎症因子指标检测：两组患者分别于治疗后的第1、3、6、12个月清晨空腹抽取4ml肘静脉血，予以3000r/min离心10分钟，置于-80℃冰箱备检。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血浆样本中NT_proBNP、TIMP_4、sES及FFA水平，其中NT_proBNP、TIMP_4测定试剂盒购自上海拜力生物科技有限公司；sES测定试剂盒购自奥地利Bender_Medsystems公司；FFA测定试剂盒购自宁波美康公司。

每个患者在住院期间均于清晨空腹抽取2ml肘静脉血，置于试管中静置分离血清，送我院检验科采用全自动生化分析仪检测血清样本中的甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、空腹血糖(fasting blood_glucose，FBG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL)以及部分肝肾功能指标的水平。

随访1年，随访间隔2月，每次均采取电话随访或门诊随访形式进行，记录并计算比较两组患者的生存率的差异。

2 结果

2.1 两组BMI及生化指标比较：与轻度组比较，重度组的BMI、FBG、TG、TC、LDL、HDL、肌酐(creatinine,Cr)及白蛋白(albumin，Alb)等指标均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 两组临床研究指标动态水平比较：与轻度组比较，在治疗第1、3、6、12个月重度组患者的血浆NT_proBNP、sES及FFA水平均有统计学意义(均P<0.05)，而重度组患者的血浆TIMP_4水平较低(P<0.05)。两组患者血浆NT_proBNP、sES及FFA水平随治疗时间延长呈现逐渐降低趋势，而两组患者血浆TIMP_4水平则随治疗时间延长而逐渐增加(P<0.05)，见表2。

表2 两组临床研究指标动态水平比较

注：与轻度组同一时间点比较*P<0.05

2.3 两组CHF生存率比较：随访1年，重度组的生存率为62.22%(28/45)，显著低于轻度组83.56%(61/73)(P<0.05)。其中重度组死亡患者死因均为急性心力衰竭并发症，心因性死亡比例为100%；而轻度组7例死于脑卒中、2例死于晚期肿瘤、2例死于急性冠状动脉综合征、1例心源性猝死，心因性死亡比例为25.00%。

2.4 不同预后结局患者的临床研究指标水平比较：死亡组血浆TIMP_4水平显著低于存活组，但血浆NT_proBNP、sES及FFA水平显著高于存活组(P<0.05)，见表3。

表3 不同预后结局患者的临床研究指标水平比较

注：与存活组比较*P<0.05，**P<0.01

2.5 与CHF生存率相关因素多元Logistic回归分析：以CHF生存率为因变量，年龄、NT_proBNP、TIMP_4、sES及FFA为自变量，血浆NT_proBNP、sES及FFA为CHF患者生存的危险因素(OR=1.81～2.20，均P<0.05)，而TIMP_4为CHF的保护因素(OR=0.50，P<0.05)，见表4。

表4 临床指标多元Logistic回归分析比较

3 讨论

临床流行病学统计显示，CHF患者出院后5年期死亡率约为50%,而CHF患者10年期死亡率接近90%，因此加强对慢性心力衰竭的早期预测，早发现、早干预，并按照CHF预后情况予以进一步治疗具有重要的临床价值[5]。目前临床判断CHF病情及预后多依据超声心动图检测的左室射血分数以及BNP或NT_proBNP等血清标记物，临床实践显示这些方法均存在局限性，限制了对CHF早期诊断和早期预后判断的准确性，因此寻找适宜的循环浓度稳定且具有较高特异性和灵敏度的标志物，以此为CHF早期诊断，准确判断预后提供依据，这也成为临床研究热点问题[6]。

心肌重塑已被众多研究证实是导致CHF发生发展的基本机制之一，而心肌重塑结构基础是心肌细胞和细胞外基质(extraeellular matrix，ECM)的变化，因此与ECM代谢相关的因子和CHF病情及预后具有较好的相关性。sES是由内皮细胞分泌至膜表面并释放进入循环的，其生理学功能为介导中性粒细胞、单核细胞以及血小板等与内皮细胞的黏附过程，目前认为其循环浓度增加能有效反映心肌损伤和心功能恶化程度[3，7]。研究显示，sES能敏感的反应CHF合并糖尿病患者的死亡率，同时sES也是急性心力衰竭和慢性心力衰竭预后的预测因子[8]。MMP_9可以降解ECM成分，而TIMP_4是MMP_9主要的特异抑制剂，能有效抑制各种ECM组成成分被降解速率,显著抑制心室重构。研究显示,包括扩张性心肌病、肥厚型心肌病等各种心肌病所引起的CHF患者其心肌组织以及循环中TIMP_4均呈现低水平表达，并且提示TIMP_4低表达在心室重构分子机制中也具有重要易化作用，TIMP_4的降低水平与心室重构的程度呈正相关[9]。循环中的FFA主要由脂肪组织中储存的TG酯化分解产生，其循环水平反映心肌细胞能量代谢的状况，过量的FFA会需要更多的氧气，加重心脏肌肉细胞的氧气负担。研究显示游离脂肪酸与高血压以及心血管疾病的其他危险因素均有密切联系，FFA也被证实可作为心力衰竭治疗后疗效观察的指标之一[10]。越来越多的研究提示TIMP_4、sES及FFA水平在CHF患者发病中具有重要地位。

本研究结果显示，两组患者的一般观察指标，包括BMI、FBG、TG、TC、LDL、HDL、Cr及Alb等指标均无差异，这显示本研究的分组对象基线水平不存在显著差异，研究系统误差控制较好。在任意同一时间点重度组患者的血浆NT_proBNP、sES及FFA水平均较高于轻度组，而TIMP_4水平较低，这表明NT_proBNP、sES、FFA及TIMP_4血浆水平是与患者病情存在密切相关性的，通过检测sES、FFA及TIMP_4血浆水平能有效评估CHF患者病情程度。同时随治疗时间延长，两组患者得到有效治疗，导致两组患者血浆NT_proBNP、sES及FFA均逐渐降低，而TIMP_4水平逐渐增加，这也进一步证实上述指标与患者病情具有较好的相关性，并且其动态变化能提示CHF的发展过程，对于治疗方案修订具有较好的临床价值。在对不同预后结局的患者回顾性分析各研究指标水平差异，结果证实死亡患者血浆TIMP_4水平较低，而血浆NT_proBNP、sES及FFA水平较高，这也有力证实sES、FFA及TIMP_4血浆水平能有效评估患者的预后结局。进一步分析显示，血浆NT_proBNP、sES及FFA水平为CHF患者生存的独立危险因素，而TIMP_4为CHF的保护因素，因此这提示对CHF患者动态监测sES、FFA及TIMP_4能对CHF患者预后，尤其是生存情况进行有效评估。

我们认为血浆TIMP_4、sES及FFA动态变化能评估慢性心力衰竭的程度，对预后结局判断有预测价值。然而本研究的样本量较少，因此研究结论仍需要大样本多中心的临床研究进一步证实。

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StudyonDynamicVariationofPlasmaLevelsofTIMP_4,sESandFFAinPatientswithChronicHeartFailureandthePrognosisJudgment.

WEIHong_sui,WANGGang,LIUXing_zhi.

LixianHospital,Hebei071400,China

ObjectiveTo explore the clinical value of the dynamic variation of plasma levels of the tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)_4, soluble E selectin (sES) and free fatty acids (FFA) in patients with chronic heart failure (CHF) as well as the correlation of plasma levels of TIMP_4, sES and FFA to prognostic judgment.MethodsA total of 118 patients with CHF were collected and divided into two groups according to the degree of CHF, which were mild group (73 cases, cardiac NYHA class 2) and severe group (45 cases, cardiac NYHA class 3 to 4). The plasma levels of NT_proBNP, TIMP_4, sES and FFA were detected and compared between two groups at 1st, 3th, 6th, 12th month post_therapy respectively. The survival rates were compared between two groups after one_year follow_up. The correlation between the above indexes and the risk factors of CHF survival rate were confirmed by multivariate Logistic analysis.ResultsAt any point of time, plasma levels of the NT_proBNP, sES and FFA in severe group were significantly increased (allP<0.05) but the plasma level of TIMP_4 in severe group was significantly decreased (P<0.05) when compared with the mild group. As the duration of treatment prolonged, the plasma levels of NT_proBNP, sES and FFA in two groups were decreasing with statistical significance (allP<0.05) whereas theTIMP_4 in two groups were increasing with statistical significance (P<0.05). After a follow_up of one year, the survival rates in severe group were significantly lower than mild group (P=0.035). Compared to survival group, the plasma level of TIMP_4 in death group was significantly lower (P<0.05) whereas the NT_proBNP, sES and FFA plasma levels of death group were significantly higher (allP<0.05). According to multivariate Logistic analysis, the NT_proBNP, sES and FFA plasma levels were risk factors to the survival rate of CHF ((OR=0.02～2.20,P<0.05) while the TIMP_4 plasma level was protective factor to CHF (OR=0.50，P<0.05).ConclusionsSince the plasma levels of TIMP_4, sES and FFA could assess the degree of CHF, they have predictive value for prognostic outcomes.

Chronic heart failure, Metalloproteinase (TIMP)_4, Soluble E selectin (sES)； Free fatty acids； Prognosis

2015年度河北省医学科学研究重点课题计划(20150552)

1.071400 河北省蠡县医院内四科；2.073000 河北省第七人民医院心血管内科；3.073000 河北省定州市第二医院内科

魏红随(1978_)，主治医师

R541.6

A

1009_816X(2017)04_0256_04

10.3969/j.issn.1009_816x.2017.04.04

2017_1_6)