中性粒细胞与淋巴细胞比值在外阴鳞癌与外阴鳞状上皮内瘤变术前鉴别诊断中的临床意义

刘万清 赖曾珍 魏琴

·论著·

中性粒细胞与淋巴细胞比值在外阴鳞癌与外阴鳞状上皮内瘤变术前鉴别诊断中的临床意义

刘万清 赖曾珍 魏琴

目的探讨中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophit-to-lymphocyte ratio,NLR)对外阴鳞状细胞癌(vulvar squamous cell carcinoma,VSCC)与外阴鳞状上皮内瘤变(vulvar intraepithelial neoplasia,VIN)术前鉴别诊断的临床意义。方法回顾性分析就诊并经手术治疗确诊的外阴鳞癌患者132例，外阴上皮内瘤变患者34例，并选取来医院健康体检的正常对照组100例，对3组病例的症状、体征及术前外周全血细胞计数及中性粒细胞与淋巴细胞比值进行分析，通过单因素、多因素分析以及绘制ROC曲线来分析术前外周血NLR对术前鉴别外阴鳞癌与癌前病变的价值。结果研究对象共266例，资料数据完整。VSCC组平均年龄、分娩次数均大于VIN组，差异有统计学意义(Plt;0.05)；VSCC组病灶大小明显大于VIN组，差异有统计学意义(Plt;0.05)；VSCC组白细胞值、中性粒细胞绝对值、NLR均大于VIN组，差异有统计学意义(Plt;0.05)；外阴病变2组的淋巴细胞绝对值均大于健康对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)；其他白细胞分类计数项目组间差异无统计学意义(Pgt;0.05)；外阴病变2组的NLR与病灶大小具有相关性(Plt;0.05)；NLR的最佳界定值为2.98，曲线下面积为0.749，鉴别诊断外阴鳞癌与外阴鳞状上皮内瘤变的敏感性为68.9%，特异性为82.4%。结论NLR可作为一种术前辅助诊断方法，用于鉴别外阴鳞癌及外阴鳞状上皮内瘤。将NLR 2.98作为外阴鳞癌和外阴鳞状上皮内瘤变鉴别诊断的界定值。

中性粒细胞与淋巴细胞比值；外阴磷状细胞癌；外阴鳞状上皮内瘤变

外阴鳞状细胞癌占女性生殖系统恶性肿瘤的3%～5%，发病率为(1～2)/10万每年。近年来发病率逐年上升、发病人群逐渐年轻化，发病率随年龄增长而增加。其治疗和预后取决于早期诊断和术前分期，5年存活率为58.9%～68.9%[1]。外阴鳞状上皮内瘤变是指外阴鳞状上皮的不典型性增生，是外阴癌的癌前病变，大部分患者经早期诊断和治疗后可以消退，接受治疗后发展为外阴癌的比例仅为3.8%，而未接受治疗的癌变率则高达87.5%[2]。大部分的外阴磷癌都有癌前病变的过程，癌前病变发展为恶性癌症的时间从1年到7年不等，中位时间约为4年[3]。因此，外阴癌与外阴上皮内瘤变的早期鉴别及早期治疗具有极其重要的意义。但外阴癌和外阴上皮内瘤变在临床症状和体征上常常难以区分。有学者提出使用癌症相关抗原，Ca125、血清纤维蛋白原等生物学指标，但这些指标既不敏感也无特异性无法广泛应用，所以目前对外阴癌和外阴上皮内瘤变在术前的临床诊断尚无满意的可行方法[4]。研究表明，恶性肿瘤相关的炎症可以引起术前患者的血象改变[5]。已经证实血常规炎性标记物，尤其是中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR)在对结直肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的诊断中起着重要的作用[6-9]。中性粒细胞与淋巴细胞比值最初被用于心血管疾病及各种肿瘤疾病预后的监测[10-12]，都取得较好的效果。然而，NLR在外阴癌诊治的研究中笔者还很鲜少见到。本文探讨术前NLR对鉴别外阴鳞癌与外阴上皮内瘤变的临床意义，为临床术前鉴别诊断外阴鳞癌及癌前病变提供方便快捷的辅助方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月至2016年8月来我院就诊并经手术治疗确诊为外阴鳞癌及外因上皮内瘤变患者作为该回顾性分析研究对象。纳入标准：全部病例的手术病理切片均由2名以上高年资病理医师阅片复核明确诊断。诊断标准：外阴鳞癌： FIG0 2009年手术病理分期标准[13]，外阴上皮内瘤变:《妇产科学》的分级标准[14]。排除标准：术前检查提示其他感染性疾病(包括呼吸系统、消化系统、泌尿系统等)；合并血液系统、免疫系统疾病或其他恶性肿瘤者；外阴非鳞癌及非鳞状上皮内瘤变者(包括外阴佩吉特病，基底细胞癌，外阴恶性黑色素瘤等)；合并其他部位(包括宫颈及阴道)上皮内瘤变者；使用激素或激动剂者；数据资料不完整者(包括术前血常规及病例资料)，排除在研究外。共纳入外阴鳞癌组132例和外阴上皮内瘤变(包括原位癌)组34例。对照组：采用同期来我院健康体检中心体检的100例正常健康女性的血常规作为对照。我院伦理会批准研究进行，入选研究对象及家属在研究开始前知情并签署同意书。

1.2 方法 收集外阴鳞癌及外阴上皮内瘤变患者基本信息(包括年龄、BMI值、妊娠次数、分娩次数)、临床资料(包括外阴瘙痒、外阴疼痛、外阴肿物、外阴破溃、病灶部位、病灶大小、分泌物及出血等其他症状)、术前全血细胞计数(采用患者在术前2周内、最接近手术日期的全血细胞计数结果；健康对照组人员全血细胞计数，包括白细胞值、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、NLR)。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)定义为中性粒细胞绝对值除以淋巴细胞绝对值。

2 结果

2.1 研究对象基本信息 年龄、BMI、妊娠次数以及分娩次数比较，发病平均年龄外阴鳞癌组高于外阴鳞状上皮内瘤变组，差异有统计学意义(Plt;0.05)；BMI值，外阴磷癌组与外阴鳞状上皮内瘤变组差异无统计学意义(Pgt;0.05)；2组间妊娠次数差异无统计学意义(Pgt;0.05)；外阴磷癌组分娩次数明显高于外阴鳞状上皮内瘤变组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表1。

项目外阴鳞癌组(n=132)外阴上皮内瘤变组(n=34)t值P值年龄(岁)56.39±16.4949.28±16.833.2330.027BMI(kg/m2)21.60±5.3320.30±4.991.2840.201妊娠次数(次)4.31±3.163.81±2.520.8550.394分娩次数(次)3.78±2.761.89±1.193.8940.000

2.2 研究对象临床资料 2组患者的临床症状(主要包括外阴的瘙痒、疼痛、肿物、破溃以及阴道的异常分泌物和出血)差异无统计学意义(Pgt;0.05)；病灶部位分为中位型和侧位型两种:中位型指病灶位于阴蒂、会阴等中线部位，共有34例；侧位型指病灶位于大小阴唇处，共133例。2组患者均以侧位型多见，2组间病灶部位差异无统计学意义(Pgt;0.05)；外阴磷癌组病灶大小明显大于外阴鳞状上皮内瘤变组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表2。

2.3 3组白细胞分类计数及NLR分析 单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞计数方面，3组间差异均无统计学意义(Pgt;0.05)；白细胞值和中性粒细胞绝对值方面，外阴磷癌组的值均明显高于其他2组，差异有统计学意义(Plt;0.05)，外阴鳞状上皮内瘤变组与健康对照组间的差异无统计学意义(Pgt;0.05)；对于淋巴细胞绝对值的差异方面，外阴磷癌组与外阴上皮内瘤变组均明显低于健康对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)，而外阴病变的2组间差异无统计学意义(Pgt;0.05)；NLR值即中性粒细胞绝对值比上淋巴细胞绝对值，3组间差异明显，外阴磷癌组大于外阴上皮内瘤变组大于健康对照组，差异均有统计学意义(Plt;0.05)。见表3。

表2 外阴病变患者临床资料 例(%)

注：P1为外阴磷癌组与外阴鳞状上皮内瘤变组比较结果；P2为外阴磷癌组与健康对照组比较结果；P3为外阴上皮内瘤变组与健康对照组比较

2.4 NLR值与其他基本资料的相关分析 外阴磷癌组患者中，分娩次数和病灶大小与NLR的相关性有统计学意义(Plt;0.05)，与分娩次数呈负相关(r=-0.746)，与病灶大小呈正相关(r=0.678)；在外阴鳞状上皮内瘤变组患者中，只有病灶大小与NLR值的相关性有统计学意义(r=-0.533,Plt;0.05)。见表4。

表4 VSCC组与VIN组NLR值与其他一般资料的相关性

2.5 ROC曲线用术前NLR值鉴别外阴鳞癌与外阴鳞状上皮内瘤变 采用绘制ROC曲线(receiver operating characteristic curve)的方法以选定外阴鳞状细胞癌与外阴上皮内瘤变最佳的鉴别诊断界限值。ROC曲线以敏感度(真阳性率)为纵坐标，以1-特异度(假阳性率)为横坐标，可以将灵敏度与特异性以图示方法结合在一起，准确反映NLR在鉴别外阴磷癌与外阴上皮内瘤变中的特异性和敏感性的关系。ROC曲线下面积越大，诊断准确性越高。在ROC曲线上，最靠近坐标图左上方的点为敏感性和特异性均较高的临界值。ROC曲线下面积为0.749，外阴鳞癌与外阴上皮内瘤变的NLR界定值为2.98，敏感性为68.9%，特异性为82.4%(P=0.000)。见图1。

图1 外阴鳞癌、外阴鳞状上皮内瘤变术前NLR的ROC曲线

3 讨论

外阴鳞状细胞癌的发病率虽然不高，但是这种肿瘤对女性的心理健康以及性生活都有很大的影响。外阴磷状上皮内瘤变作为外阴鳞状细胞癌的癌前病变，如不能尽早诊治，大多会发展为外阴磷癌。目前在术前很难对两种疾病进行鉴别，所以如果能准确的在术前鉴别两种疾病，将极大的改善两种疾病的诊治和预后。为了能够尽早在术前对两种疾病进行有效地鉴别，及时对两种疾病进行正确的诊治，提高患者的预后，我们对外阴磷状细胞癌及外阴鳞状上皮内瘤变患者术前NLR进行了对比分析，发现外阴磷癌组的术前NLR明显高于外阴上皮内瘤变组，且术前NLR简便易得，对于在术前鉴别诊断两种疾病具有重要意义。

本研究对外阴磷癌与外阴上皮内瘤变患者的一般资料信息进行对比分析，发现2组患者在一般资料方面，除在年龄、分娩次数及病灶大小三方面，外阴磷癌组明显大于外阴上皮内瘤变组外，其余基本信息和临床表现均无特异性。2组患者，都以外阴瘙痒、疼痛、破溃以及外阴肿物为主要表现，外阴病灶的位置也均以大小阴唇处的侧位型病灶为主。所以从基本信息和临床表现上无法对两种疾病进行明确的鉴别。此外，在研究中发现，外阴磷癌组的白细胞值和中性粒细胞绝对值均明显大于癌前病变组和健康对照组，而外阴存在病变的2组淋巴细胞值均明显小于健康对照组。本研究还发现，外阴磷癌组的NLR明显大于外阴上皮内瘤变组，外阴病变2组的NLR也均明显大于健康对照组。NLR作为外周全血细胞计数中的两个数值的比值，易于获取，方便术前对于两种疾病进行鉴别。另一方面，NLR与外阴磷癌和外阴上皮内瘤变两种疾病的病灶大小也具有相关性，证明NLR与肿瘤的发生发展具有密切的关系。研究还通过绘制ROC曲线，找到了用于鉴别外阴磷癌与外因上皮内瘤变两种疾病的NLR值的最佳截点为2.98，曲线下面积为0.749，说明该界定值有较好的临床实用性，对于鉴别诊断两种疾病有较好的辅助作用。其敏感性为68.9%，特异性为82.4%。

由于我们的研究为横断面研究，样本量不充足，而且有很多因素容易干扰NLR，因此对于将NLR应用于鉴别外阴鳞癌与外阴上皮内瘤变，需要进一步的实验来进行验证和探讨。NLR鉴别外阴鳞癌及其癌前病变的具体机制也尚不清楚，目前国内外对该类的研究尚少，可能是淋巴细胞的相对减少，也可能是中性粒细胞的相对增多。机体的抗肿瘤免疫反应可能是依赖淋巴细胞的，淋巴细胞的减少使得抗肿瘤反应降低，利于肿瘤细胞的增殖和转移。中性粒细胞可以生成血管内皮细胞生长因子，这种因子的过度表达可以促进肿瘤血管生成，中性粒细胞的增多，也利于了肿瘤细胞的增殖和转移。当然，NLR的增高不太可能一种细胞的减少导致的，本实验中两种细胞的值都有明显改变，具体的机制还需要多中心大样本的试验进行研究。

综上所述，NLR作为一个简单方便、经济易得的检查结果，具有很好的辅助鉴别诊断外阴磷状细胞癌与外阴鳞状上皮内瘤变的临床价值。我们可以利用这种检查方式，及时的对两种疾病进行鉴别诊断，将大大改善两种疾病的诊治方法和患者的预后。

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Clinicalsignificanceofneutrophit/lymphocyteratioindifferentialdiagnosisbeforeoperationbetweenvulvarsquamouscellcarcinomaandvulvarintraepithelialneoplasia

LIUWanqing,LAICengzhen,WEIQin.

DepartmentofObstetricsandGynecology,People’sHospitalofDeyangCity,Sichuan,Deyang618000,China

ObjectiveTo explore the clinical significance of neutrophil/lymphocyte ratio (NLR) in differential diagnosis before operation between vulvar squamous cell carcinoma (VSCC) and vulvar intraepithelial neoplasia (VIN).MethodsA retrospective analysis was carried out about the clinical data of 132 patients with VSCC and 34 patients with VIN who were admitted and treated in our hospital from January 2012 to August 2016.These patients were divided into VSCC group (n=132) and VIN group (n=340),moreover,the other 100 healthy subjects were served as control group. The patient's symptoms and signs ,preoperative peripheral complete blood cell count and NLR were analyzed and compared among the three groups.Moreover the single factor analysis and ROC curve were used to analyze the cilical value of preoperative NLR in differential diagnosis between VSCC and VIN.ResultsA total of 266 subjects were included and their data were complete.The average age and delivery times in VSCC group were significantly higher than those in VIN group (Plt;0.05).The lesions size in VSCC group was bigger than that in VIN group (4.61±2.69cm vs 2.30±1.12cm,Plt;0.05).The white blood cell count (7.57±2.61),neutrophils count (5.61±2.50),NLR (4.76±3.36) in VSCC group were significantly higher than those in VIN group (WBC:5.98±1.82,neutrophils count:4.23±1.59,NLR:2.65±1.12,Plt;0.05).The lymphocyte counts in VSCC group (1.62±0.65) and VIN group (1.78±0.66) were obviously higher than those (2.13±0.91) in control group (Plt;0.05).However there were no significant differences in eosinophilic count,basophils count,mononuclear and lymphocyte count between the two groups (Pgt;0.05).The NLR in VSCC group and VIN group was closely retaled with vulvar lesion size (Plt;0.05).The best cut value of NLR was 2.98,the area under curve was 0.749,moreover, the sensitivity and specificity of differential diagnosis between VSCC and VIN were 68.9%, 82.4%, respectively.ConclusionThe NLR can be regarded as a preoperative auxiliary diagnosis method in differential diagnosis between VSCC and VIN.Moreover NLR 2.98 should be used as cut-off value of differential diagnosis between VSCC and VIN.

neutrophit/lymphocyte ratio; vulvar squamous cell carcinoma;vulvar intraepithelial neoplasia

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.23.006

项目来源：德阳市人民医院项目(编号：2015SZ025)

618000 四川省德阳市人民医院妇产科

R 711.34

A

1002-7386(2017)23-3546-04

2017-05-18)