猪肺磷脂注射液和氨溴索治疗新生儿呼吸窘迫综合征疗效对比的Meta分析

刘 连,潘欣宇,董文斌,周太光,杨晓玲,孙鸿燕△

(1.西南医科大学护理学院，四川泸州 646000;2.西南医科大学附属医院新生儿科，四川泸州 646000)

·循证医学·

猪肺磷脂注射液和氨溴索治疗新生儿呼吸窘迫综合征疗效对比的Meta分析

刘 连1,潘欣宇1,董文斌2,周太光2,杨晓玲1,孙鸿燕1△

(1.西南医科大学护理学院，四川泸州 646000;2.西南医科大学附属医院新生儿科，四川泸州 646000)

目的系统评价猪肺磷脂注射液和氨溴索治疗新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)的临床疗效及安全性。方法计算机检索国内外比较猪肺磷脂注射液和氨溴索治疗NRDS的临床疗效及安全性的随机对照试验(RCT)文献。根据改良后的JADAD量表进行文献质量评价,采用 Rev Man 5.3.1软件进行分析。结果共纳入24个RCT。Meta分析结果显示，相较于氨溴索治疗NRDS，猪肺磷脂注射液更能明显升高pH值(MD=-0.02，95%CI:-0.03～-0.01,Plt;0.01)、PaO2值(MD=-2.92，95%CI:-4.59～-1.26，Plt;0.01)、PaO2/FiO2值(MD=-7.62,95%CI:-10.87～-4.37,Plt;0.01)，降低PaCO2值(MD=0.95，95%CI:0.12～1.77,P=0.02)、FiO2值(MD=0.03,95%CI:0.01～0.05,Plt;0.01)、近期并发症(RR=1.67,95%CI:1.31～2.12,Plt;0.01)和远期并发症发生率(RR=2.85,95%CI:1.14～7.07,P=0.02),减少平均住院时间(MD=3.03,95%CI:0.94～5.11,Plt;0.01)及病死率(RR=1.96,95%CI:1.15～3.34,P=0.01)。两组患者持续气道正压通气(CPAP)时间、给氧时间、临床症状转归时间、NRDS发病率、治疗总有效率差异无统计学意义(Pgt;0.05)。结论猪肺磷脂注射液治疗NRDS临床疗效优于氨溴索,但鉴于该Meta分析纳入文献数量有限且质量中等，结论尚需规范的大规模、多中心RCT论证。

猪肺磷脂注射液;氨溴索;新生儿呼吸窘迫综合征；疗效；Meta分析

新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)又称新生儿肺透明膜病(HMD)，多见于早产儿，而足月儿在机体受到窒息、羊水吸入、剖宫产等高危因素时亦可出现类似NRDS的表现[1]。发病原因目前认为是肺表面活性物质(PS)缺乏所导致肺泡壁表面张力增高，肺泡逐渐萎缩，进行性肺不张、肺动脉高压、动脉导管及卵圆孔开放，血管通透性增高，血浆纤维蛋白渗出，形成肺透明膜，缺氧、酸中毒更加严重[2]。临床中早产低体质量儿该病的病死率很高，且存活者后期可能发生支气管肺发育不良(BPD)等并发症[2]。因此在治疗方面应主要以尽快补充、促进PS增长，减少NRDS发生率。国内外已有定论，外源性PS治疗NRDS效果确切[3]，但近10年来仍有研究者认为，应用外源性PS会引起更多的并发症，且价格昂贵,氨溴索能在一定程度上代替PS[4-5]。原因在于氨溴索具有刺激肺泡Ⅱ型上皮细胞内细胞器的发育，促进PS的生物合成和分泌的作用，不良反应少,适用于基层[6],仍可取得不低于PS治疗的良好疗效和安全性[7-10]，但同时也有研究表明氨溴索并不能代替PS治疗NRDS，临床研究结果不一致。本研究旨在收集国内外比较猪肺磷脂注射液(固尔苏)和氨溴索(沐舒坦)治疗NRDS的临床疗效及安全性的随机对照试验(RCT)，为临床医疗护理工作提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1文献纳入及排除标准 (1)纳入标准：①建库至2016年9月国内外公开发表的有关猪肺磷脂注射液和氨溴索治疗NRDS的RCT,药品剂量、用药时间不限,无论是否采用盲法或分配隐藏；②NRDS均符合实用新生儿学科中的诊断标准[2];③试验组为猪肺磷脂注射液，对照组为氨溴索，两组均接受常规治疗如气管插管、呼吸支持治疗、静脉营养、纠正低血糖和酸碱平衡紊乱、防治感染、药物治疗等;④观察指标包括动脉pH，PaO2、PaCO2、FiO2、PaO2/FiO2、给氧时间、呼吸道持续正压通气(CPAP)时间、住院时间、病情转归、并发症发生情况、NRDS发病率、治疗总有效率。(2)排除标准：①综述、自身对照研究、历史对照研究；②干预前未做基线比较或基线比较差异有统计学意义；③不能提供有效观察指标的统计学数据；④重复发表、信息不全、数据不完整或有误、统计方法不正确的文献。

1.2检索方法 以“新生儿呼吸窘迫综合征”或“新生儿肺透明膜病”和“猪肺磷脂注射液”或 “固尔苏”和“氨溴索”或“沐舒坦”为检索词在维普数据库、中国生物医学文献数据库、中国知网查找中文相关文献。以“neonatal respiratory distress syndrome”or “NRDS”or “hyaline membrane disease”and “Mucosolvan”or“Ambroxol Hydrochloride”and“Poractant Alfa Injection”and“Curosurf”为检索词在PubMed、Embase、Cochrane library(via OVID)查找英文相关文献。时间均为建库至2016年9月。

1.3文献筛选 初选：两名研究者单独阅读所检索到文献的标题、摘要，筛查符合本研究主题的文献。复筛：两名研究者在初选的基础上，将文章进行合并、去重。对有分歧的文献，两人讨论或请第三方仲裁决定。如果文章提供的信息不全面导致不能确定或产生分歧，可通过联系作者获取相关信息后，再决定取舍及下一步评价。全文阅读：在前三步的基础上，获取全文，仔细阅读，按照入选和剔除标准纳入合格文献，再次排除不符合研究主题的文献。

1.4数据摘录及质量评价 分别由两名研究者采用盲法对文献进行数据提取，包括纳入研究、样本量、胎龄、Apgar评分、出生体质量、干预措施。使用改良后的JADAD量表进行评价，主要包括4个方面:(1)随机序列的产生；(2)随机化隐藏；(3)是否使用盲法；(4)失访与退出。最高分为7分，最低分为0分。1～3分为低质量，4～7分为高质量。数据提取及质量评价过程中，如有不同意见，采用集体讨论的方式解决。

1.5统计学处理 采用RevMan5.3统计软件将资料进行定量综合分析。根据观察时点、并发症种类不同进行亚组分析，明确其对疗效的影响。计数资料采用相对危险度(RR) 表示，计量资料采用加权均数差(MD) 表示，区间估计采用 95%可信区间(95%CI)。异质性检验具有同质性(Pgt;0.1，I2≤50%)时，采用固定效应模型；存在异质性(P≤0．1，I2gt;50%)时，采用随机效应模型。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1检索结果 初步检索到相关文献356篇。阅读主题和摘要初筛后，共确定文献184篇。经过仔细依照纳入和剔除标准，最终纳入24篇共1 997例患者，其中氨溴索组970例，猪肺磷脂注射液组1 027例。见图1、表1。

图1 文献筛除流程及结果表1 纳入文献的基本特征

作者样本量(n)胎龄(周)Apgar评分(分)出生体质量(g)干预措施TC是否使用NCPAPJadad评分(分)曾俊峰等[4]T:30C:3032.0±1.2-900～22003mg/kg120～200mg/kg-3李文杰等[8]T:12C:12T:38～41C:37～41-T:2430～3550C:2320～350030mg·kg-1·d-1100mg/kg-3李振国等[9]T:50C:5033.76±1.43-1930±15030mg·kg-1·d-1200mg·kg-1·d-1NCPAP3齐荣等[10]T:33C:33T:33.4±2.3C:33.3±2.4-T:2093.3±251.3C:2085.2±243.37.5mg/kg120～200mg/kgNCPAP3

续表1 纳入文献的基本特征

T:沐舒坦组；C:固尔苏组；NCPAP：经鼻持续气道正压通气；-：此项无数据

2.2纳入研究文献的质量评价 24篇文献风险偏倚检验结果见图2。

2.3发表性偏倚评估 漏斗图分析显示，各点分布基本均匀、对称，从漏斗图及总体异质性检验(Pgt;0.1)可以得出，入选文献符合分析标准，可以认为无明显发表性偏倚存在。

2.4分析结果

2.4.1血气、氧合指标 12项研究报道固尔苏组升高pH值较沐舒坦组明显(MD=-0.02，95%CI:-0.03～-0.01,Plt;0.01)，15项研究显示固尔苏组升高PaO2值较沐舒坦组明显(MD=-2.92，95%CI:-4.59～-1.26，Plt;0.01)，17项研究结果显示固尔苏组降低PaCO2值较沐舒坦组明显(MD=0.95，95%CI:0.12,1.77,P=0.02)，7项研究得出固尔苏组降低FiO2值较沐舒坦组明显(MD=0.03,95%CI:0.01～0.05,Plt;0.01)，6项研究显示固尔苏组PaO2/FiO2值与沐舒坦组有差异(MD=-7.62,95%CI:-10.87～-4.37,Plt;0.01)。

图2 文献风险偏倚的检验

2.4.2并发症 10项研究报道固尔苏组降低近期并发症发生率较沐舒坦组明显(RR=1.67,95%CI:1.31～2.12,Plt;0.01)，2项研究显示固尔苏组降低远期并发症较沐舒坦组明显(RR=2.85,95%CI:1.14～7.07,P=0.02)。

2.4.3其他观察指标 7项研究报道两组CPAP时间差异无统计学意义(MD=0.98，95%CI:-0.15～2.10，P=0.09)，6项研究显示两组给氧时间差异无统计学意义(MD=0.84,95%CI:-0.51～2.20,P=0.22)，4项研究得出两组临床症状转归时间差异无统计学意义(MD=2.46,95%CI:-2.18～7.11,P=0.3)，12项研究显示固尔苏组降低平均住院时间较沐舒坦组明显(MD=3.03,95%CI:0.94～5.11,Plt;0.01)。

2.4.4结局指标 16项研究显示两组总有效率差异无统计学意义(RR=0.95,95%CI:0.87～1.03,P=0.21)，4 项研究得出患儿NRDS发生率差异无统计学意义(RR=1.40，95%CI:0.96～2.04，P=0.08)，7项研究显示固尔苏组降低病死率较沐舒坦组明显(RR=1.96,95%CI:1.15～3.34,P=0.01)。

3 讨 论

Meta分析结果显示，相较于氨溴索治疗NRDS，猪肺磷脂注射液更能明显地升高pH、PaO2、PaO2/FiO2，降低PaCO2、FiO2、并发症发生率，减少平均住院时间和病死率,而CPAP时间、给氧时间、临床症状转归时间及NRDS发病率无差异，因此氨溴索无法取得与猪肺磷脂注射液同样的疗效，与多个研究结果一致[4，9，12，14]。然而有学者提出，尽管PS治疗NRDS疗效优于氨溴索,为NRDS患儿首选治疗方案,但在基层医院或无条件使用PS替代治疗的情况下，用氨溴索也可作为NRDS患儿的较有效治疗方案，避免因出现肺动脉高压而致持续性动脉导管开放[11,29]。原因在于氨溴索具有刺激肺泡Ⅱ型上皮细胞内细胞器的发育,促进PS的生物合成和分泌的作用,可以用于防治NRDS,而且它对肺组织有较高的特异性,不过其作用具有迟发性特征,随着应用时间的延长而逐渐加强[6-7]。但是关键问题在于内源性的PS的合成受pH、温度、灌注量等多因素的影响，早产儿普遍存在的窒息、低氧血症、肺部血液灌注不足、低血压、寒冷损伤、酸中毒等均能很大程度上抑制内源性PS的合成，因此,氨溴索可以取得与猪肺磷脂注射液同样的疗效的结论是不成立的[31]。及早采用外源性PS替代治疗是针对NRDS病因的特效疗法,使肺泡在短时间内复张,保持肺泡干燥,防止肺水肿,肺氧合功能明显改善,阻断了低氧血症和酸中毒的发生,有利于早产儿各脏器功能的恢复和发育,也有利于提高极低体质量儿存活率[32]。

尽管国外应用外源性PS已成定论[5,7]，但仍有研究者认为外源性PS会导致更多的并发症[2]，原因可能是PS促进肺泡扩张，迅速降低肺血管阻力，使肺血流增加、脑血流波动，加上缺氧、感染、酸中毒使毛细血管通透性增加,导致固尔苏组肺出血、颅内出血发生率高于沐舒坦组[17-18]。本研究结果证实，PS反而会降低近期并发症和远期并发症的发生。临床研究结果不一致，可能与患儿病情严重程度、用药时间、PS首剂量等因素有关[33]。本研究纳入研究多为早产儿，证明了猪肺磷脂注射液治疗NRDS在多个观察指标均优于氨溴索，作为内源性产生PS的沐舒坦无法取得与即刻补充外源性PS的效果，且有很大可能延误危重儿的抢救时间，降低危重儿的存活率[33]。因此，建议今后可不必再开展氨溴索能否代替猪肺磷脂注射液治疗NRDS方面的研究，如何开发出价格更低廉的PS有待日后实践摸索。

本研究共纳入24篇国内文献，文献质量不高，随机方法描述不够全面，盲法、分配隐藏，退出失访等情况均不清楚。各RCT纳入病例较少，各试验组之间存在基础治疗、药物剂量、疗程、观察时点等异质的情况，因此，今后的临床研究中应开展高质量、多中心、双盲的RCT，提供更有力的证据。此外，在国外应用PS早有定论的情况下，仍有多位研究者开展论证氨溴索能否在一定程度上代替猪肺磷脂注射液治疗NRDS的研究，一个重要的原因是猪肺磷脂注射液比氨溴索昂贵，基层患者难以承受。因此今后的研究也应同时从经济角度出发，开发出价格更低廉，购买、存储和使用方便，有利于减轻患儿家庭负担的药物。

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EffectscomparisonofPoractantAlfaInjectionandambroxolhydrochlorideintreatingneonatalrespiratorydistresssyndrome:aMetaanalysis*

LiuLian1,PanXinyu1,DongWenbin2,ZhouTaiguang2,YangXiaoling1,SunHongyan1△

(1.NursingSchoolofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China;2.DepartmentofNeonatology,AffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China)

ObjectiveTo systematically assess the clinical effect and safety of Poractant Alfa Injection and ambroxol hydrochloride in treating neonatal respiratory distress syndrome (NRDS).MethodsThe home and abroad randomized controlled trials ( RCTs ) on the comparison of clinical effect and safety of Poractant Alfa Injection and ambroxol hydrochloride in treating NRDS were retrieved by computer.The literature quality was evaluated by the modified JADAD scale.Rev Man5.3.1 software was used for conducting the meta analysis.ResultsTwenty-four RCT were included.The meta analysis results showed that compared with ambroxol hydrochloride,Poractant Alfa Injection for treating NRDS could more significantly increase the PH value(MD=-0.02，95%CI:-0.03--0.01,Plt;0.01)，increased the PaO2value(MD=-2.92，95%CI:-4.59--1.26，Plt;0.01)，decreased the PaCO2value (MD=0.95，95%CI:0.12-1.77,P=0.02),reduced the FiO2value(MD=0.03,95%CI:0.01-0.05,Plt;0.01),enhanced the Pa O2/FiO2ratio (MD=-7.62,95%CI:-10.87--4.37,Plt;0.01),reduced the short term complications(RR=1.67,95%CI:1.31-2.12,Plt;0.01) and long-term complications (RR=2.85,95%CI:1.14-7.07,P=0.02),shortened the hospitalization days (RR=3.03,95%CI:0.94-5.11,Plt;0.01) as well as decreased the mortality rate (RR=1.96,95%CI:1.15-3.34,P=0.01).However,there were no statistical differences in the durations of continuous positive airway pressure(CPAP) mechanical ventilation,oxygen inhalation time,time of clinical symptom outcome,incidence rate of NRDS and total effective rate of treatment between the two groups．ConclusionCurrently published evidences show that Poractant Alfa Injection is superior to ambroxol hydrochloride in treating NRDS,however,due to limited number of included RCD and medium quality,the conclusion needs large scale and multicenter RCT verification.

poractant alfa injection;ambroxol hydrochloride;neonatal respiratory distress syndrome;curative effect;Meta-analysis

2016年度重庆市出版专项资金资助项目

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.33.029

四川省科技厅-泸州市政府-泸州医学院联合专项基金(14JC0070)；泸州市政府-泸州医学院联合专项基金(2013LZLY-J35)。

刘连(1989-)，在读硕士，主要从事临床护理基础与伦理研究。△

,E-mail：Sunhongyan886@126.com。

R725.6

A

1671-8348(2017)33-4695-05

2017-05-21

2017-07-26)