核苷酸结合寡聚化结构域样受体对结核分枝杆菌免疫应答研究的新进展

张雨晴 张旭霞 刘毅 李传友

·综述

核苷酸结合寡聚化结构域样受体对结核分枝杆菌免疫应答研究的新进展

张雨晴 张旭霞 刘毅 李传友

结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)是引发结核病的主要病原菌。宿主对MTB的免疫应答在结核病发病过程中有重要地位，该过程主要通过模式识别受体(pattern recognition receptor，PPR)进行。核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain,NOD)样受体(NOD-like receptor，NLR)是其中的一种重要PPR，在MTB感染和发病中扮演重要角色，目前已发现有20多种。NLR主要针对胞内的细菌和病毒进行免疫应答，同时对它们释放或降解的产物也产生免疫反应。NLR在MTB感染早期固有免疫系统对病原菌的识别和清除，以及启动适应性免疫应答和分泌细胞因子、介导炎症和细胞自噬等过程中都有重要作用。近几年，NLR在这些功能研究上有新进展，笔者就NLR介导的对MTB感染的免疫应答过程，以及其与结核病发病关系研究的新动态进行综合分析，以期为MTB和宿主细胞的相互作用研究提供新提示。

受体，模式识别； 受体, 蛋白酶激活； 分枝杆菌，结核； 感染； 免疫

结核分枝杆菌(MTB)是导致结核病的主要病原菌，其生长过程极其缓慢，感染发病过程不同于常见的细菌和病毒。研究显示，结核病的发病与否及严重程度与宿主的免疫系统和免疫状态有很大关系，宿主的免疫应答在发病过程中占有重要地位[1]。因此，研究免疫应答在结核病发病和进展中所起的作用十分重要。

MTB感染宿主后，细胞的模式识别受体(PRR) 首先识别MTB表面的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)[2]，进而启动下一步的免疫应答和免疫反应，该系统的启动与否或者激活的程度对于抑制早期细菌复制和启动适应性免疫应答具有重要的作用。核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain,NOD)样受体(NOD-like receptor，NLR)是PAMP和损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMP)的重要胞内识别受体，参与多种信号转导通路，在免疫、疾病、凋亡、胚胎发育等方面都有重要的作用[3]。

NLR家族由20多种蛋白组成[4]，参与的主要功能和机制见表1[3, 5-6]。它们广泛表达于多种细胞内，如免疫系统巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞(dendritic cells，DC)等[7]。NLR分子主要由3种结构域组成：位于分子中央的核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide binding and oligomerization domain，NOD)，对NLR的寡聚化和活化起作用；C端的富含亮氨酸(leucine rich repeat, LRR)结构域，负责识别配体；N端的半胱天冬酶活化募集结构域(caspase recruitment domain, CARD)或热蛋白结构域(pyrin domain，PYD)，负责募集下游效应信号分子[8]。

NLR在宿主识别MTB激活免疫应答过程及防御MTB感染中发挥有重要作用，目前NLR和结核病的相互关系研究有众多新进展，笔者主要就NLR在免疫应答和免疫调控方面的最新研究结果进行总结分析。

一、NLR在宿主对MTB感染免疫中的主要作用

NLR主要识别细菌胞壁肽聚糖、胞壁酰二肽(muramyl dipeptide，MDP)或者其他降解的片段等[9]。受到外源性刺激后的NLR可激活核转录因子-κB (nuclear transcription factor-kappa B，NF-κB)或丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信号通路[10]，在免疫反应中扮演重要角色。NLR与相应配体结合，通过NOD结构域寡聚体化，经CARD-CARD相互作用活化受体相互作用蛋白2(receptor interacting protein 2，RIP2)，RIP2与CARD结合激活转录因子 NF-κB，使NF-κB转移进入核内，诱导细胞因子、趋化因子等多种物质的表达。NLR也激活MAPK信号通路中的p38、细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)和c-jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信号，引起促炎因子和抗菌肽的释放[11]，同时与NF-κB信号通路相互影响和作用发挥生物学功能。

1. NLR的重要功能：目前在MTB感染和结核病发病过程中对NLR的重要成员NOD1和NOD2的免疫功能研究较为深入。有研究表明，NOD1基因缺失的巨噬细胞感染MTB时，细胞因子分泌水平可能无明显变化，NF-κB和MAPK信号通路受影响不明显，但NOD1缺失同时合并NOD2或Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)缺失时，细胞因子分泌水平明显下降。这表明NOD1可能以与NOD2和TLR协同作用的方式在MTB感染免疫应答中发挥重要作用，其具体功能和机制有待进一步研究[12]。另有研究表明，NOD2沉默时，MTB生长水平明显升高[13]。当MTB感染时，可经由NOD2受体，通过RIP2依赖方式促进巨噬细胞炎症介质肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)和白细胞介素1β(interleukin-1beta, IL-1β)的产生，也可通过激活下游信号通路，引起多种炎症因子和趋化因子的产生[14]，调控细胞的免疫状态和免疫应答过程。而NOD2基因缺失后，巨噬细胞的免疫功能减弱，MTB刺激引起的TNF-α 和IL-1β分泌水平明显下降，RIP2磷酸化水平降低，抑制MTB增殖的因素减弱。还有报道指出，NOD2敲除时巨噬细胞诱导型NO合酶(inducible nitric oxide synthase， iNOS)表达也明显下调[15]。这些研究说明，NLR可通过调节信号通路，改变细胞因子分泌水平，介导NO生成等多种途径在MTB的感染和致病中发挥重要的作用。

表1 目前已知的NLR家族成员的生物学功能及在相关疾病中的研究报道

注a：有与结核病相关的研究报道；b：功能未知或未见有相关疾病的研究报道

2. NLR基因和TB易感性：研究也表明，NLR基因的缺失和宿主对MTB的易感性密切相关。Hall等[16]首先报道了NOD1多态性和结核病之间的关系，为NOD受体与结核病之间的关系提供了研究方向和思路。NOD2基因中的研究表明，P268S、R702W和A725G等位置的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNP)与结核病易感性有关[17]。P268S 和 R702W位点的突变可有效提高NOD2结构的稳定性及其与MTB的结合，进而有助于对结核病的防御；A725G位点的多态性与MTB易感性升高有关[18]。另有报道认为，NOD2基因中R587R (CGT→CGG) 的多态性和中国汉族人群的结核病易感性密切相关[19]；Pan等[20]也报道NOD2基因中rs7194886位点的SNP可能与中国汉族人群对MTB的易感性变化有关。

NOD1和NOD2识别MTB的免疫机制研究让我们对NLR在MTB感染和结核病发病过程的作用有初步认识，更说明了NLR的重要作用和地位，进一步就NLR对MTB免疫应答的过程进行总结分析，将对于结核病发病和致病机制有更深入的理解。

二、NLR介导的主要免疫应答过程

NLR在MTB感染中可识别其胞壁成分，介导固有免疫反应对MTB的杀伤作用和生长抑制，引起多种细胞因子的产生，介导自噬、炎症小体的形成以及启动适应性免疫应答，参与宿主对结核病的免疫和防御反应[21]。

1.介导NO对MTB的杀伤作用：活性氧簇(reactive oxy-gen species，ROS)和活性氮簇(reactive nitrogen species，RNS)在结核病的免疫应答中起重要作用。NO作为重要的RNS 物质，在防御MTB感染中有重要作用。MTB感染后由肺泡巨噬细胞吞噬，激活的巨噬细胞产生iNOS，可诱导NO的产生。这些RNS通过对MTB的核酸、蛋白质、脂质和碳水化合物等多种分子起调控作用，杀伤MTB，参与对MTB感染的防御反应[8]。

NOD2作为重要的胞内PRR，与分枝杆菌细胞壁成分MDP结合，通过NF-κB通路可上调iNOS的表达，促进NO产生。NO在固有免疫反应中，对抑制MTB的生长有重要作用[22]。NOD2不仅是巨噬细胞内抵抗细菌的重要防线，在早期感染中对细菌的杀伤也有重要作用。

2.介导细胞因子的产生和表达水平变化：MTB感染时 NOD2介导巨噬细胞及DC产生炎症因子如TNF-α、IL-6和IL-1β。其中，NLR参与形成的炎症小体对IL-1β的分泌有重要意义。NOD2与NLRP1导致含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(cysteinyl aspartate specific proteinase1，caspase-1)激活介导炎症发生，通过炎症清除作用抑制细菌生长[23]。

MTB感染时NOD1和NOD2还通过协同作用介导巨噬细胞产生炎症因子和趋化因子等细胞因子，引起炎症反应清除细菌感染。虽然NOD1和NOD2可以通过协同作用刺激IL-6和IL-1β的产生，但实验显示仅NOD1缺陷时，细胞因子水平无明显变化，而NOD1和NOD2双缺陷的巨噬细胞内IL-6和IL-1β水平的降低程度比NOD2单缺陷的细胞降低程度大。这表明NOD1在免疫反应中细胞因子的产生过程中也有一定的作用，其在细胞因子产生中的作用有待进一步研究和阐释[12]。

3.介导和参与炎症小体产生：炎症小体是多种蛋白构成的复合物，对于caspase-1的激活与成熟IL-1β的产生非常重要，其与宿主免疫防御和病原体清除有关，在固有免疫中发挥重要作用[24]。NLR家族中NLRP1b、NLRP3、NLRC4都参与形成炎症小体。最近报道NLRP6 和 NLRP12 也参与炎症小体的形成[25]。其中NLRP3是危险信号的胞内感受器，NLRP3炎症小体是最具特征性的炎症小体，由NLRP3骨架，包含半胱天冬酶招募结构域适配器的凋亡颗粒蛋白和caspase-1组成。

MTB感染与炎症小体之间的关系非常复杂。结核感染时，NOD2识别MTB胞壁成分MDP，诱导巨噬细胞和DC内NLRP3炎症小体的形成，促进炎症因子IL-1β和IL-18的释放。另外，NO也可通过抑制NLRP3炎症小体依赖的IL-1β 产生,调控结核的免疫反应[26]，MTB感染导致的炎症小体的激活也会受到DNA甲基化的修饰调控。

4.介导细胞自噬调控对MTB的清除和杀伤：研究表明，在肺泡巨噬细胞内，NOD1激活引起的依赖RIP2方式的自噬激活是固有免疫受体介导的重要抗菌机制之一，是抑制MTB进入肺泡的重要机制[27]。NOD1介导肺泡巨噬细胞内自噬相关蛋白免疫相关鸟苷三磷酸酶家族M蛋白(immunity-related GTPase family M protein，IRGM)的过表达，介导自噬而且协同清除胞内病原体，对MTB的杀伤有重要作用。

MTB感染后NOD2和MDP结合，引起自噬相关蛋白IRGM、抗菌肽蛋白轻链3(light chain3，LC3)和自噬相关16样蛋白1(autophagy-related protein 16 like protein 1，ATG16L1)被募集到吞噬细菌的吞噬体和自噬小体中，参与自噬和对MTB的杀伤。这表明可通过PRR依赖机制激活自噬，而不仅由细胞因子特别是γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)调控。且IRGM可通过与NOD2和其他模式识别受体如NOD1、维甲酸诱导基因-Ⅰ(retinoic acid-inducible gene-Ⅰ， RIG-Ⅰ)和部分TLR相互作用转导微生物信号[28]。

MTB感染时，与NOD2作用相关的一个重要特征是肉芽肿的形成，肉芽肿导致细菌周围低营养和低氧状态。研究表明，在缺氧状态下，NOD2可与硫酯结合诱导自噬，破坏缺氧细胞自噬和炎症的平衡状态[29]。该调控过程不通过NF-κB 通路参与反应，为结核病研究提供了新思路。

5.启动适应性免疫应答：DC不仅是固有免疫系统的重要组成成分，对适应性免疫也有启动作用。NLR可以通过激活DC，促进DC的迁移和成熟，刺激T细胞增殖和分泌细胞因子而启动适应性免疫应答[30]。研究表明，NLR在DC细胞中还有一个重要功能是负责主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)分子的转录，MHC分子对T细胞的分化发育有重要作用，影响T细胞的分化和成熟。其中，NLRC5上调MHCⅠ类分子的表达，进而激活CD8+T细胞，启动适应性免疫应答[31]。但最近有研究表明这种作用很弱，NLRC5启动T细胞是通过激活DC作用的[32]。MHC Ⅱ类分子的转录依赖于NLR蛋白家族CIITA，这可能与其N端效应结构域有关[33]。NLRP3、NLRP12 与DC的具体作用仍在研究中。通过这些机制，NLR不仅在固有免疫中扮演重要角色，也在启动适应性免疫应答方面发挥作用，这对了解在结核感染时NLR与固有免疫和适应性免疫的关系有重要意义。

6.NLR与TLR协同发挥作用的研究：NLR与TLR作为细胞内的两大类重要模式识别受体，二者之间存在相互促进和协同作用，如NOD2与TLR2、TLR9的协同作用，NOD1、NOD2与TLR4的协同作用等已经有所研究[34]。NOD2和TLR4信号通路通过协同增强DC的激活，促进细胞因子的产生，促进NO生成和自噬作用杀伤细菌，增强DC的吞噬能力，促进DC向淋巴结迁移，提高效应T细胞的记忆反应，促进IFN-γ和TNF-α的释放，启动适应性免疫应答等多种作用，与抗结核药物联合使用时减少抗结核药物的剂量，提高药物的杀菌能力[35]。开发新疫苗的研究中也表明同时激活TLR9和NOD2受体，可加速促炎因子的释放，提高结核DNA疫苗的免疫原性[36]。NLR与TLR的协同作用虽有众多研究，但其在MTB感染时的作用还未充分验证，这种协同作用对于结核病防治的意义有待进一步探索。

三、展望

免疫系统对于MTB的识别过程和调控机制非常复杂，其相互作用是研究的重点和难点[37]，甚至有关研究表明MTB可以通过改造PRR，逃逸宿主对其的杀伤[38]，这就更说明了研究PRR对MTB的免疫应答过程对认识MTB感染发病过程中的重要性和意义。

目前NLR与MTB相互作用的研究仍不成熟，在MTB感染时NLR在免疫系统中发挥作用的时期和具体机制还不甚清楚，在对促进细胞因子的产生，炎症小体形成，介导NO的杀伤作用等多个方面的生物活性的研究还不充分。而NLR介导的自噬作用与MTB对抗自噬的生物作用的强弱还未充分研究，以及NLR基因多态性与结核病易感性的关系都值得深入研究。NLR作为一种模式识别受体与其他PRR之间的相互作用更有待进一步探索。

深入开展对NLR参与免疫应答的机制和其与结核病的复杂关系的研究，将有助于为结核病的基础和应用研究提供新靶标和研究方向，为结核病的预防和治疗奠定重要理论基础。

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2017-04-05)

(本文编辑：李敬文)

Recentresearchprogressofthenucleotide-bindingoligomerizationdomain-likereceptorimmuneresponsetoMycobacteriumtuberculosisinfection

ZHANGYu-qing,ZHANGXu-xia,LIUYi,LIChuan-you.

DepartmentofBacterio-logyandImmunology,BeijingKeyLaboratoryforDrugResistanceTuberculosisResearch,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute,Beijing101149,China

s：LIUYi,Email:liuyilotus@hotmail.com;

Mycobacteriumtuberculosis(MTB) is the main pathogenic bacteria of Tuberculosis (TB). The immune responses of the host play an important role in the process of tuberculosis pathogenesis, which mainly work dependent on pattern recognition receptors (PPRs). Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor (NLR) is one of the important PPRs, which plays a vital role in the infection and pathogenesis of MTB. More than 20 types of NLR have been discovered hitherto. NLR primarily responses to intracellular bacteria and viruses, as well as the products released or degraded from these microorganisms. NLR functions in the process of recognition and elimination of pathogens by innate immune system in the early infection of MTB, as well as initiating adaptive immune response, secreting cytokines and inducing inflammation and autophagy. In recent years, the study of NLR has got new progress. In this paper, the immune response to MTB infection mediated by NLR and its relationship with the TB pathogenesis were analyzed comprehensively, so as to provide new clues for the study of interaction between MTB and host cells.

Receptors, pattern recognition; Receptors, proteinase-activated;Mycobacteriumtuberculosis; Infection; Immunity

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.12.017

首都卫生发展科研专项(首发2014-4-2163)；北京市医院管理局青苗计划(QML20161601)

101149 首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所 耐药结核病研究北京市重点实验室细菌免疫室

刘毅，Email：liuyilotus@hotmail.com；李传友，Email：lichuanyou6688@hotmail.com

LIChuan-you,Email:lichuanyou6688@hotmail.com