艾滋病并发耐药结核性脑膜炎一例

叶新春 施伎蝉 吴正兴 蒋贤高

·病例报告

艾滋病并发耐药结核性脑膜炎一例

叶新春 施伎蝉 吴正兴 蒋贤高

获得性免疫缺陷综合征(AIDS，又称为“艾滋病”)患者由于机体免疫功能严重下降, 极易发生各种机会性感染, 中枢神经系统感染较为常见[1]。据统计，大约10%～20%的AIDS住院患者以中枢神经系统症状为首发表现[2]。大多数患者起病急，病情重，易误诊误治[3]。现将我院2016年收治的1例AIDS并发耐药结核性脑膜炎患者的诊治过程总结如下。

临床资料

患者，男，30岁。2016年6月，因“左颈部淋巴结肿大2个月”入院。因发热伴左侧颈部淋巴结肿大，进行外周血结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)检测，结果“抗原A>20，抗原B>20”；当时患者拒绝进行胸部CT检查，同意行左颈部淋巴结穿刺活检。活检组织病理检查结果：大量上皮样细胞、多核巨细胞(图1)。诊断“左颈部淋巴结结核”。给予“利福平胶囊0.6 g/次，每日早晨口服；异烟肼片300 mg/次，每日早晨口服；吡嗪酰胺片0.5 g/次，3次/d口服；乙胺丁醇片0.75 g/次, 每日早晨口服”，以此四联抗结核药物治疗2个月。2016年8月胸部CT检查，提示“右肺上叶及下叶结核可能”(图2,3)。于2016年8月5日住院治疗，2016年8月17日浙江省温州市疾病预防控制中心报告该患者HIV检测阳性，确诊为AIDS。检查CD4+T淋巴细胞计数42个/μl，给予口服替诺福韦二吡呋酯片300 mg(1次/d)+口服拉米夫定片0.3 g (1次/d)+口服依非韦伦片600 mg(每晚1次)，行抗病毒治疗。出院后患者长期规则服用抗结核药物和抗病毒药物。治疗9个月后复查，CD4+T淋巴细胞计数174个/μl，考虑免疫重建。颈部淋巴结未触及肿大， B超检查未发现淋巴结肿大。2017年5月进行胸部CT复查，提示病灶基本完全吸收(图4,5)。于2017年4月30日停用抗结核药物。2017年5月17日因“确诊艾滋病9个月，头痛4 d”再次入院。体格检查：神志清楚，精神欠佳，浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，颈部抵抗，双侧巴氏征阴性。头颅CT检查提示(图6,7)：右侧丘脑背侧见小片状低密度影，边缘不清，未见占位效应；余颅脑诸层面脑实质未见明显异常密度影，各脑室、脑池大小形态未见明显异常，各层面中线结构无移位，提示右丘脑背侧感染性病变。结合患者症状、病史特点及影像学表现，考虑存在中枢神经系统感染，进行腰椎穿刺术。脑脊液常规及生化检验结果见表1。考虑ADIS并发隐球菌性脑膜炎可能，预防性治疗使用氟康唑注射液400 mg/次， 1次/d静脉点滴，治疗8 d后患者头痛愈发剧烈，体温仍反复，波动在37.8 ℃～40 ℃之间，血压波动在110～160/50～110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)之间，并出现嗜睡状态，行走不稳，大小便失禁，多次复查脑脊液及培养仍未检测到隐球菌；同时血乳胶凝集试验阴性，排除隐球菌性脑膜炎，停用氟康唑注射液。期间检查血液梅毒血清反应素1∶64阳性，梅毒抗体阳性，脑脊液血清反应素原倍阳性，梅毒抗体[采用酶联免疫吸附测定(ELISA)]阳性。患者诊断 “神经性梅毒”可能，给予青霉素钠400万U/次， 每4 h静脉点滴1次。治疗2 d 患者症状仍未见缓解。再次进行腰椎穿刺术，脑脊液Xpert MTB/RIF检查：检出结核分枝杆菌复合群，浓度较低；检测到利福平耐药相关基因突变，提示对利福平耐药。脑脊液常规及生化见表1。诊断为AIDS并发左颈淋巴结核、耐药(单耐利福平)结核性脑膜炎、神经梅毒。2017年5月29日开始规范化抗结核药物治疗，方案：异烟肼注射液600 mg/次 (1次/d)静脉点滴+吡嗪酰胺片0.5 g/次 (3次/d口服)+乙胺丁醇片 0.75 g/次(1次/d口服)+莫西沙星片(合资)400 mg/次(1次/d口服)+阿米卡星注射液0.4 g/次 (1次/d静脉滴注)。采用上述抗结核药物治疗2 d，患者临床症状明显改善。头颅CT复查提示：右侧丘脑背侧见似有小点片状低密度影，边缘不清，未见占位效应；余颅脑诸层面脑实质未见明显异常密度影，各脑室、脑池大小形态未见明显异常，各层面中线结构无移位。提示右丘脑背侧感染性病变治疗后改变(图8,9)。2017年6月29日再次进行腰椎穿刺术，脑脊液常规及生化见表1。2017年5月30复查，CD4+T淋巴细胞计数69个/μl，患者病情稳定，于2017年6月30日出院。

讨 论

ADIS是人体感染HIV后，导致免疫系统严重破坏的一种病死率极高的慢性传染病。由于免疫力遭到严重破坏，易并发各种机会感染，结核病就是其中之一。文献报道，随着CD4+T淋巴细胞的逐渐耗竭，肺结核和肺外结核发生率逐渐增多[4]。世界卫生组织2016年全球结核病报告，据估计2015 年全世界新发结核病患者约为 1040 万例，其中 590 万例为男性(占 56%)，350 万例为女性(占 34%)，100 万例为儿童(占 10%)。120万例新发结核病患者为HIV感染者(占 11%)[5]。结核性脑膜炎是艾滋病患者最常见的颅内机会性感染, 其病情重, 致残率高, 治疗时间长, 预后差, 已成为AIDS患者的主要死亡原因，尤其是耐药结核性脑膜炎[1]。早期诊断和及时治疗是影响耐药性结核性脑膜炎预后的重要因素。

图1 左颈部淋巴结活检组织病理检查，显示大量上皮样细胞、多核巨细胞(HE ×100) 图2，3 2016年8月胸部CT检查，分别显示右肺上叶前段及右肺下叶外基底段结节斑片状高密度影，边界尚清 图4,5 2017年5月进行胸部CT复查，显示病灶(分别位于右肺上叶前段及右肺下叶外基底段)较2016年8月明显吸收 图6～9 患者头颅CT检查。图6，7为治疗前(2017-5-17)，图8，9为治疗后(2017-5-24)；图6，7显示右侧丘脑背侧小片状低密度影，图8，9显示病灶(位于基底节区的内囊后肢-丘脑背侧区)与前比较基本吸收

检查日期(年-月-日)颅内压(mmH2O)蛋白质定性试验白细胞计数(×106/L)中性粒细胞比率(%)蛋白质定量(g/L)氯化物(mmol/L)新型隐球菌葡萄糖定量(mmol/L)脑脊液培养2017-05-18>400阳性80067.02.399未见2.6无2017-05-23>400阳性20026.02.2797未见2.2无2017-06-29175++808.02.63115未见2.3无

注1 cm H2O=0.098 kPa；正常成人脑脊液参考值：颅内压 80～180 mm H2O；蛋白质定性 阴性；白细胞计数 成人(0～8)×106/L；蛋白质定量0.20～0.45 g/L；氯化物 120～130 mmol/L；新型隐球菌 阴性；葡萄糖定量2.5～4.5 mmol/L；脑脊液培养阴性

结核性脑膜炎诊断主要根据脑脊液检查，典型表现为外观清亮或略混浊，脑脊液白细胞计数不超过1000×106/L，生化检查蛋白定量偏高、葡萄糖及氯化物偏低。由于结核性脑膜炎和隐球菌性脑膜炎临床症状有相似之处，诊断应注意加以鉴别，以避免漏诊、误诊。隐球菌性脑膜炎常表现为持续性发热、脑膜刺激征、头痛；腰椎穿刺术脑脊液检查表现为压力增高，白细胞数增高，糖和氯化物降低。诊断隐球菌性脑膜炎的金标准是脑脊液墨汁染色找到隐球菌，但需多次检查才能提高检出率[6]。根据本例患者症状、第一次所测脑脊液压力、脑脊液常规生化检查等结果，首先考虑“隐球菌性脑膜炎”可能性大；考虑当时患者病情较重，故积极给予预防性抗真菌治疗，同时给予多次送检脑脊液，但均未检出隐球菌，且抗真菌治疗效果欠佳。

此后，我们重整诊治思路，结合患者既往有“梅毒”病史，查血液梅毒血清反应素阳性、梅毒抗体阳性；脑脊液梅毒血清反应素原倍阳性、梅毒抗体阳性。有学者进行了神经梅毒患者脑脊液标本的研究，发现血清反应素试验(RPR)和性病研究实验室试验(VDRL)的结果是一致的；脑脊液和RPR检测神经梅毒的特异度分别为 99.0% 和 99.3%，敏感度分别为70.8% 和 75.0%[5]。因此，他们提议可用操作简便的RPR替代VDRL 作为神经梅毒的确诊标准。神经梅毒是梅毒螺旋体侵犯脑膜和(或) 脑实质引起的一种慢性中枢神经系统感染性疾病。由于神经梅毒临床表现复杂多样，常不典型或无症状, 且目前尚无诊断的金标准, 故极易漏诊或误诊。约4%～10%未治疗的梅毒患者都会发展成神经梅毒。有研究表明，在HIV感染者中，神经梅毒更多见于血清PRP滴度≥1∶32及外周血T淋巴细胞≤350个/μl的患者[7]。美国CDC推荐使用水剂青霉素每4 h静滴300～400万U(每天1800～2400万U)，共进行10～14 d治疗神经梅毒。而本例患者脑脊液梅毒血清反应素原倍阳性，但积极使用青霉素抗感染，效果仍欠佳，故诊断“神经性梅毒”尚未明确。

经过上述诊治，患者仍头痛剧烈，颅内压未见明显下降；而进行脑脊液常规复查，提示以淋巴细胞为主，且患者有肺结核、淋巴结结核病史，结合脑脊液Xpert MTB/RIF结果，确诊为“耐药结核性脑膜炎”。因患者正规抗结核治疗刚结束不足1个月，即出现明显中枢神经系统症状及体征，而耐药性结核性脑膜炎与对药敏感性结核性脑膜炎临床表现相似，但耐药性脑膜炎的临床症状更加典型[8]；所以，笔者忽视了患者存在结核复发的可能。以往，结核分枝杆菌的检查技术和药物治疗上存在滞后性，近年来Xpert MTB/RIF技术的出现为诊断脑脊液中的结核分枝杆菌和对药物的耐药性提供了便利[9]。Xpert MTB/RIF技术对肺结核及肺外结核的早期诊断具有重要意义，尤其对于涂阴、培阴的标本更具诊断价值，并得到WHO认可和推荐。在耐药结核性脑膜炎患者的治疗中，早期诊断、经验性治疗、调整治疗方案及对患者的预后尤为重要。

耐药结核性脑膜炎患者中出现呕吐、视乳头水肿、偏瘫、昏迷等症状的概率显著高于对药物敏感的患者。WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》[10]提出了对于HIV并发耐药结核病患者开展抗病毒治疗的建议：抗逆转录病毒治疗(ART)对于改善HIV感染并发MDR-TB和XDR-TB患者的生存作用显著。《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》[11]规定，所有HIV感染者一旦发现活动性结核病都应立即开始抗结核药物治疗。结核性脑膜炎治疗常用的抗结核一线药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺乙醇。以异烟肼最有价值，其具有良好的脑脊液渗透性和早期杀菌效应。氟喹诺酮类药物为推荐的二线抗结核药物，且无交叉耐药性，而莫西沙星在氟喹诺酮类药物中对结核分枝杆菌的治疗效果最好，且患者具有良好的耐受性。本例患者根据脑脊液检测结果及病史特点，及时诊断为结核性脑膜炎，及时予以大剂量异烟肼及其他药物进行抗结核治疗，疗效显著。

AIDS并发中枢神经系统机会性感染，需与继发于AIDS的神经肿瘤相鉴别。如Kaposis肉瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)等，AIDS患者常发生高度恶性咽癌、直肠-泄殖腔癌、基底细胞癌等[12]。

通过对本例患者诊治过程的分析，笔者深刻体会到：在临床中对于相似临床表现的疾病，应注意鉴别，反复进行相关检查，以明确病因、避免漏诊和误诊。当经验性治疗效果不佳时，需考虑耐药问题，以及AIDS并发其他中枢神经系统感染的可能。采取积极的治疗措施，经验性的抗真菌、抗感染等治疗对于疾病等鉴别有很大的意义，综合性治疗对于疾病的疗效与预后有利。

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[12] 刘凤云, 潘希愚, 崔正言,等. AIDS与相关肿瘤. 国际肿瘤学杂志, 1989,16(6): 338-342.

2017-07-12)

(本文编辑：范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.12.024

325000 浙江省温州市中心医院感染科

施伎蝉，Email: shijichan@163.com