首诊误诊为肺结核的肺隐球菌病26例临床分析

杨澄清 杜荣辉 曹探赜 周萌 梅春林

·论著

首诊误诊为肺结核的肺隐球菌病26例临床分析

杨澄清 杜荣辉 曹探赜 周萌 梅春林

目的提高结核病专科医生对肺隐球菌病的认识。方法回顾性分析武汉市肺科医院(武汉市结核病防治所)2014年1月至2017年5月首诊误诊为肺结核的26例肺隐球菌病的临床特征、实验室检查、CT表现及临床治疗。结果26例患者中，男18例(69.2%)、女8例(30.8%)，年龄22～77岁、平均年龄(49.9±13.9)岁；11例(42.3%)为体检发现肺部阴影无症状就诊，15例(57.7%)因轻微咳嗽、胸闷或胸痛症状就诊；白细胞计数除2例异常外均正常。20例为病理确诊肺隐球菌病，6例为隐球菌荚膜抗原检测阳性、经抗真菌治愈从而确诊肺隐球菌病。16例(61.5%)检测了血清隐球菌荚膜抗原，阳性检出率100.0%(16/16)。胸部CT扫描显示，单侧肺受累18例，双肺受累8例，仅2例上下肺野均受累；以肺外周分布(88.5%，23/26)、结节(88.5%，23/26)、多发结节(69.2%，18/26)、晕征(80.8%，21/26)及胸膜增厚(84.6%，22/26)为较常见的CT征象，少见的CT征象为孤立性结节(19.2%，5/26)、肿块(15.4%，4/26))和实变(15.4%，4/26)；所有患者均未见淋巴结肿大和胸腔积液。本组患者经氟康唑抗真菌治疗后均临床治愈。结论肺隐球菌病临床症状轻微，以男性、中老年多见；CT扫描以单侧、单部位受累多见，具有肺外周分布、多发结节、晕征及胸膜增厚等特点，隐球菌荚膜抗原检测肺隐球菌病特异性高，抗真菌治疗后预后良好。

隐球菌病； 结核，肺； 体层摄影术, X线计算机； 实验室技术和方法； 诊断, 鉴别； 疾病特征

肺隐球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是由新生隐球菌(cryptococcus neoformans)或格特隐球菌(cryptococcus gattii)引起的急性、亚急性或慢性侵袭性肺真菌病(invasion pulmonary mycosis，IPM)[1]。隐球菌感染常见于获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、器官移植和恶性肿瘤等免疫功能受损的患者，在免疫功能正常的患者中较少见[1]。然而近年来我国相关研究显示，约70%的肺隐球菌病患者并无基础疾病及免疫功能受损，临床表现也无特异性；且由于我国为结核病高流行国家，导致肺隐球菌病极易误诊误治[2-4]。现回顾性分析武汉市肺科医院(武汉市结核病防治所)首诊误诊为肺结核的26例肺隐球菌病患者的临床资料及诊治过程，以提高结核病专科医生对肺隐球菌病的认识，提高鉴别诊断肺隐球菌病与肺结核的能力。

资料和方法

一、临床资料

1.研究对象：回顾性收集武汉市肺科医院2014年1月至2017年5月诊断为肺隐球菌病的26例患者的相关临床资料，包括患者社会人口学基本信息(如性别、年龄等)、基础疾病、临床症状、实验室检查、CT检查、组织病理学资料，以及治疗及转归情况，并对相关资料进行统计学分析。所有患者均由外院首诊误诊为肺结核后转诊至我院。

2.患者一般情况介绍：26例患者中，男18例、女8例，年龄22～77岁，平均年龄(49.9±13.9)岁。将患者按照是否具有免疫受损基础疾病分为免疫受损患者和非免疫受损患者。免疫受损患者7例，男4例，女3例；年龄49～71岁，平均年龄(59.7±8.2)岁；3例无症状就诊，4例以咳嗽首诊；白细胞计数除1例稍低于正常值外均正常；7例血红细胞沉降率(ESR)均高于正常值。非免疫受损患者19例，男14例，女5例；年龄22～77岁，平均年龄(46.3±13.5)岁；9例无症状就诊，5例以咳嗽首诊，3例以胸痛首诊，2例以胸闷首诊；白细胞计数除1例稍高于正常值外均正常；9例ESR正常，10例ESR高于正常值；10例患者γ-干扰素释放试验(interferon-γ release assays，IGRA)阳性。两组患者间临床资料差异均无统计学意义(P值均>0.05)，具体见表1。

26例肺隐球菌病患者HIV检测均阴性；7例并发免疫功能受损的基础疾病[2]，其中5例为糖尿病患者，1例为类风湿性关节炎使用糖皮质激素治疗中，1例为乙型病毒性肝炎并发肝硬化、肝癌术后患者；其余19例均无基础疾病且T细胞亚群检测正常。患者首诊时病程在1～90 d，其中11例为健康体检时发现肺部阴影无症状就诊，其余均伴有轻微咳嗽、胸闷或胸痛等症状。除1例患者邻居家饲养鸽子外，其余均无禽类及其分泌物接触史。呼吸系统体格检查均无阳性体征。

二、研究方法

1.肺隐球菌病的诊断与治疗标准：26例肺隐球菌病患者符合《肺真菌病诊断和治疗专家共识》[5]制定的确诊或临床诊断病例标准。治疗标准[5]：(1)免疫功能正常患者中无症状者给予医学观察或顿服氟康唑(200～400 mg/d)3～6个月，轻中度症状者给予顿服氟康唑(200～400 mg/d)6～12个月，重症者给予两性霉素B(0.5～0.8 mg·kg-1·d-1，1次/d，静脉滴注)+5-氟胞嘧啶(37.5 mg/次，1次/6 h，口服)；热退或培养阴转后改氟康唑200 mg/d口服，可持续24个月。(2)免疫功能受损患者(HIV感染者或AIDS患者或其他免疫抑制者)中，轻中度症状者给予氟康唑口服(200～400 mg/d)，12～24个月；重症者诱导期给予两性霉素B(剂量、用法同上)+5-氟胞嘧啶(100 mg·kg-1·d-1，4次/d，口服)2周，巩固期为顿服氟康唑(400 mg/d)连用20周，以后加强期改为顿服氟康唑200～400 mg/d，终生维持。

表1 免疫受损和非免疫受损患者的临床资料情况

注括号内数值为“比率(%)”，括号外数值为患者例数；“-”为免疫受损和非免疫受损患者的Fisher精确概率法检验；WBC：白细胞计数，M:单核细胞计数；EOS：嗜酸性粒细胞计数；ESR：血红细胞沉降率；IGRA：γ-干扰素释放试验

2.CT图像分析：所有患者均进行了胸部高分辨率CT(HRCT)扫描。图像由2名副主任医师以上职称的放射科专家阅片，记录病变的部位、形态、数目、大小及细微影像学征象。影像学分布定义[6]：上、下肺野以肺门为界；肺外周以胸膜下外1/3范围为界。直径≤3 cm的类圆形或椭圆形病灶定义为结节；直径>3 cm的类圆形或椭圆形病灶定义为肿块。

3.组织标本检测处理流程：(1)CT引导下经皮肺穿刺活检：穿刺标本现场组织印片细胞学检查，送检细胞学，然后送病理科制作病理标本，常规行HE染色、过碘酸-雪夫染色(periodic acid schiff reaction，PAS)、六胺银染色，以及萋-尼(Ziehl-Neelsen，Z-N)抗酸染色检查；穿刺后的活检枪经生理盐水冲洗后的穿刺液常规送检抗酸染色、真菌涂片、真菌培养、普通细菌培养，以及结核分枝杆菌培养。(2)手术标本送检：病理科常规行HE、PAS、六胺银及抗酸染色检查。

4.临床治愈标准：经治疗后临床症状完全缓解，CT复查提示肺部病灶完全吸收或仅遗留纤维化病灶，界定为临床治愈。

三、统计学分析

结 果

一、CT检查结果

胸部CT扫描显示，26例患者中，单侧肺受累18例(左肺13例，右肺5例)，双肺受累8例；局限于上肺11例，局限于下肺13例，2例上下肺均受累；具有肺外周分布(23例)、胸膜增厚(22例)、晕症(21例)、多发结节(18例)、空洞或空泡(14例)等特点。所有患者均未见淋巴结肿大和胸腔积液。CT表现与免疫受损无相关性，两组比较差异无统计学意义(P值均>0.05)，见表2及图1～5。

二、确诊过程

19例患者在CT引导下经皮肺穿刺活检，且组织标本经特殊染色证实为肺隐球菌病(图6)，其中10例同时经血清乳胶凝集法(latex agglutination test,LA)检测血清隐球菌荚膜多糖抗原均呈阳性，阳性检出率100.0%；3例穿刺液培养隐球菌阳性，药物敏感性试验结果均对氟康唑等抗真菌药物敏感。1例行外科胸腔镜肺结节楔形切除术，术后病理检查证实为肺隐球菌病。6例无病理学证据患者均经血清乳胶凝集法检测隐球菌夹膜多糖抗原呈阳性。

表2 免疫受损和非免疫受损患者影像学表现

注括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“比率(%)”；统计学检验采用Fisher精确概率法

图1，2 患者，男，41岁。胸部CT左心房层面，图1为肺窗，显示右下肺胸膜下多发结节影伴晕征；图2为纵隔窗，显示结节内有空泡征，伴胸膜增厚 图3 患者，男，37岁。胸部CT主动脉弓层面，肺窗显示左上肺胸膜下多发结节伴晕征 图4～6 患者，男，38岁。胸部CT左心房层面，图4为肺窗，显示右下肺胸膜下多发结节伴空洞形成；图5为氟康唑治疗3个月后CT复查，显示病灶明显吸收，空洞闭合。图6 为活检病理检查(HE ×100)，显示肺组织内有大小不等的结节，结节由上皮样细胞、组织细胞、散在多核巨细胞构成，组织细胞和多核巨细胞胞浆内见较多真菌孢子，细胞呈圆形，细胞壁可见折光，与周围组织有空晕。另行特殊染色：萋-尼抗酸染色(-)、PAS(+)、六胺银染色(+)，病理诊断为新型隐球菌感染。图1～6所示患者均为肺隐球菌病

三、治疗与转归

所有患者均给予口服氟康唑药物治疗(200 mg/d，首剂400 mg/d，1次/d)。非免疫受损患者与免疫受损患者疗程分别为6个月和12个月。经采用氟康唑行抗真菌治疗后CT复查，均表现为肺部病灶明显或完全吸收，说明疗程结束时所有患者均达到临床治愈。治疗过程中仅3例出现一过性氨基转移酶升高，经保肝护肝治疗好转，未停用抗真菌药物。

讨 论

近年来，全球肺隐球菌病每年新发患者数为100万例[1]，主要与HIV感染有关。然而肺隐球菌病在非HIV感染患者中的报道越来越多，且在我国肺真菌病致病菌中排第3位，仅次于肺曲霉菌病及肺念珠菌病[3]。据报道由于肺隐球菌病的临床及影像表现均无明显特异性，常被误诊为肺炎、肺结核、肺癌等疾病，王丽芳等[7]报道的65例肺隐球菌病中12例误诊为肺结核。由于我国为结核病高流行国家，探讨肺隐球菌病的临床特征并分析误诊为肺结核的原因，有利于提高对肺隐球菌病与肺结核的诊断与鉴别诊断能力。

一、肺隐球菌病的临床表现

肺隐球菌病临床表现较轻，缺乏特异性，以咳嗽、咳痰多见[8]。主要发病人群为成年人，多数在40～50岁，男女比例2.26∶1，多无鸟类、禽类接触史，大多数因体检发现或症状轻微，呼吸系统体格检查多无异常。一些文献显示，我国大多数肺隐球菌病患者并无基础疾病和免疫功能低下等因素[2-3]。本研究结果显示：收治我院的肺隐球菌病患者也以非免疫功能受损为主(73.1%)，男女比例2.25∶1，高达46.2%的患者为体检发现胸片异常就诊，其余患者也仅表现轻微的咳嗽、胸闷等症状，呼吸系统体格检查均无异常，与上述文献报道相一致。另外，有文献报道，肺隐球菌病并发免疫受损患者以发热较多，而非免疫受损患者临床症状轻微[9]，而本研究显示两者临床表现并无差异，可能与患者例数较少有关。

二、实验室检查

肺隐球菌病常规实验室检查(如白细胞计数和ESR)并无明显特异性[2,7-8]。本研究中，26例患者仅1例白细胞计数稍高于正常值，1例稍低于正常值，其余白细胞计数多正常，有利于与普通细菌性肺炎相鉴别；而免疫受损患者和非免疫受损患者的白细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞计数差异均无统计学意义。17例(65.4%)患者的ESR均高于15 mm/1 h，且全部免疫受损患者(7例)的ESR均高于正常值，其ESR均值也高于非免疫受损患者，但差异无统计学意义。有10例患者IGRA阳性，且均为非免疫受损患者，易误诊为肺结核。虽然常规实验室检查对肺隐球菌病患者的特异度和敏感度均不高[2,7-8]，但血清乳胶凝集法对肺隐球菌病具有非常高的诊断价值，有文献报道该方法的敏感度为91.1%～100.0%，特异度为96.0%～100.0%[10]。在本研究中共16例经血清乳胶凝集法检测肺隐球菌夹膜抗原阳性，其中包含6例未经病理学证实的患者，经夹膜抗原检测阳性、抗真菌治疗吸收有效而确诊，与上述文献相符，证实了血清乳胶凝集法对肺隐球菌病的诊断价值。另外，经皮肺穿刺活检病理诊断对肺隐球菌病具有确诊价值，但经皮肺穿刺后的穿刺液行血清乳胶凝集法检测是否具有比血样检测更高的诊断价值有待进一步研究。

三、影像学表现

肺隐球菌病的影像学多表现为多样性，缺乏特异性，以单发或多发肺结节-肿块为主要表现[11]；有学者从影像学诊断实际工作出发建议分为：孤立性病灶型、多发结节-肿块型、实变型、混合型[11]。孔迅等[6]认为，胸部CT扫描提示肺外周及下肺分布为主的伴有晕征、空洞及支气管气相的影像改变对肺隐球菌病的诊断有一定的提示作用；国内大样本的临床回顾性研究也显示，肺隐球菌病的影像学特点主要表现为结节肿块型和浸润实变型，伴随征象中以晕征及近端支气管充气征最为多见，病灶以肺外周及右肺下叶多见，有提示诊断意义[8]。本组患者影像学特点具有肺外周分布优势，多表现为结节，且以多发结节表现为主，晕征及胸膜增厚为较常见的细微影像学征象；少见影像征象为孤立性结节、肿块和实变性结节；所有患者均未见淋巴结肿大和胸腔积液。免疫受损患者与非免疫受损患者在影像学上的差异无统计学意义，笔者认为具有肺外周及胸膜下分布为主的结节或肿块或实变性结节，伴晕征及胸膜增厚或空洞对肺隐球菌病有提示诊断作用。

四、误诊原因分析

我院曾为结核病专科医院，26例肺隐球菌病患者均为综合性医院行胸部X线摄影或胸部CT扫描后首诊为疑似肺结核后转诊至我院。分析误诊为肺结核原因有以下几个方面：(1)对肺隐球菌病的影像学认识不足。由于本研究患者多以多发结节为主要表现，病灶表现为多灶性，形态上多表现为肉芽肿样改变，所以易误诊为肺结核。在2014年前我院很少诊断肺隐球菌病患者，随着经皮肺穿刺活检及对影像学特点和文献的分析学习，近几年诊断肺隐球菌病的患者明显增多，大部分经影像学诊断提示后再经皮肺穿刺活检明确诊断，进一步说明肺隐球菌病具有自身的影像学特点，对肺隐球菌病的影像学特点的了解有助于减少误诊漏诊。(2)既往观点认为，隐球菌感染常见于免疫功能受损的患者，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、器官移植和恶性肿瘤患者中，在免疫功能正常的患者中少见，故对于无免疫受损的患者忽视了肺隐球菌病的鉴别诊断。(3)我国为结核病高流行国家，结核感染率高，肺部感染性疾病经抗感染治疗效果欠佳后易首先误诊为肺结核；且IGRA诊断活动性肺结核临床价值有限，本研究非免疫受损患者IGRA的阳性率高达52.6%，如未能结合肺隐球菌病影像学提示，极易误诊为肺结核。(4)血清乳胶凝集法普及不够。经调查，因试剂成本为100元左右，武汉市大部分医院因检测费用昂贵等原因均未开展此项检测，而经皮肺穿刺活检开展者也是参差不齐，所以很多肺隐球菌病患者均未得到确诊，容易误诊为其他疾病。建议当临床不能确诊、诊断性治疗效果不佳时，应转至检测能力水平高的专科医院以明确诊断。

五、临床治疗

2010年美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)对于非免疫抑制中、轻症原发性肺隐球菌病患者推荐口服氟康唑(400 mg/次，1次/d)6～12个月[12]。国内专家共识认为，对于免疫功能正常的患者中无症状者建议医学观察或口服氟康唑(200～400 mg/次，1次/d)3～6个月；对于伴有轻、中度症状的患者建议口服氟康唑(200～400 mg/次，1次/d)6～12个月，或伊曲康唑(200～400 mg/次，1次/d)6～12个月，不能耐受口服者可应用两性霉素B[5]。本组患者均给予口服氟康唑(200 mg/次，首剂400 mg/次，1次/d)治疗，无基础疾病患者疗程6个月，有基础疾病患者疗程12个月，除1例行胸腔镜病灶切除手术取病理诊断外，其余均无需手术，且氟康唑剂量并未达到IDSA所推荐的400 mg/d。所有患者均临床治愈，预后良好。

总之肺隐球菌病临床症状轻微，常因常规体检时发现，易误诊为肺结核。影像学表现多为肺外周分布为主的多发结节，以及伴晕征和胸膜增厚，具有上述征象则有提示诊断作用。本组患者临床诊治结果显示，隐球菌荚膜抗原检测肺隐球菌病特异性高，氟康唑治疗效果良好。

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2017-05-31)

(本文编辑：孟莉 薛爱华)

Clinicalanalysisof26casesofpulmonarycryptococcosismisdiagnosedaspulmonarytuberculosisinthefirstconsultation

YANGCheng-qing，DURong-hui，CAOTan-ze，ZHOUMeng，MEIChun-lin.

DepartmentofRespiratoryMedicine,WuhanPulmonaryHospital,WuhanInstituteforTuberculosisControl,Wuhan430030,China

DURong-hui,Email:bluesearh006@sina.com

ObjectiveTo raise the awareness of pulmonary cryptococcosis (PC) among tuberculosis specia-lists.MethodsFrom January 2014 to May 2017, there were 26 cases of PC misdiagnosed and referred to Wuhan Pulmonary Hospital (Wuhan Institute for Tuberculosis Control). The clinical features，laboratory examinations，chest CT images and treatment of these 26 cases PC were retrospectively analyzed．ResultsThe patients consisted of 18 (69.2%) males and 8 (30.8%) females，with a mean age of (49.9±13.9) years (range，22 to 77). Eleven (42.3%) cases presented with CT image abnormality, but with no clinical symptoms and 15 (57.7%) cases presented with a mild cough, chest tightness or chest pain. White blood cell counts were normal except for 2 cases. Twenty cases were confirmed as PC by pathology，and 6 cases were confirmed as PC through cryptococcal capsular antigen test positive, and the fact that they were cured with antifungal therapy. A total of 16 cases were tested with serum cryptococcal capsular antigen, with a positive rate of 100.0%. Chest CT showed that unilateral lung involvement in 18 cases, and bilateral lung involvement in 8 cases. Only 2 cases were with both upper and lower lung involvement. The common CT imaging features of the PC included peri-pheral pulmonary distribution was 88.5% (23/26), and the existence of pulmonary nodule was 88.5% (23/26), including 69.2% (18/26) with multiple nodule，halo sign 80.8% (21/26) and pleural thickening 84.6% (22/26). Rare imaging signs were solitary nodules 19.2% (5/26), masses 15.4% (4/26), and consolidation 15.4% (4/26). No lymph node enlargement and pleural effusion were found in all cases. All patients were clinically cured with fluconazole.ConclusionThe clinical symptoms of PC were mild and more common in middle-aged and older males. The imaging of PC was mostly in unilateral and single part involvement, with more peripheral pulmonary distribution and the imaging features were the multiple nodules with the halo sign and the pleural thickening. High specificity of the diagnosis of PC was found by a cryptococcal capsular antigen test. After treatment with antifungal therapy, the prognosis of PC is good.

Cryptococcosis; Tuberculosis, pulmonary; Tomography, X-Ray computed； Laboratory techniques and procedures; Diagnosis, differential; Disease attributes

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.12.009

430030 武汉市肺科医院 武汉市结核病防治所呼吸内科

杜荣辉，Email：bluesearh006@sina.com