福司氟康唑合成新工艺

曹卫凯 王震 丁志新 王伟 贾玮

(西安万隆制药股份有限公司，西安 710119)

福司氟康唑(fosfluconazole)是由美国辉瑞公司研发的一个三氮唑类抗真菌药物，2003年10月16日在日本上市，商品名为Prodif®，上市剂型为注射小水针剂，有1.25、2.5和5mL/瓶3种规格，福司氟康唑是氟康唑的磷酸酯前体药物，静脉给药后在体内酯酶作用下完全水解成氟康唑，然后与真菌细胞膜上细胞色素P450的铁原子结合而导致真菌死亡，是水溶性抗真菌药，溶解度在弱碱性溶液中比氟康唑高80～100倍，过去给药400mg氟康唑必须200mL体积，而给药等同于400mg氟康唑的福司氟康唑仅需5mL溶液，用药体积降低了40倍，减少输液量，从而减轻患者循环系统负担。福司氟康唑对全身感染的念珠菌和隐球菌的鼠模型，保持了氟康唑的抗真菌的功效，福司氟康唑能抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合成，在真菌的酵母型发育及菌丝型发育相呈现出强大的抗菌力。与氟康唑相比，其使用方便，安全性好，副作用小[1-4]。

文献报道的福司氟康唑合成路线有多条(图1)，都是以氟康唑为起始原料进行合成，具体的工艺路线有以下两种：①“一锅煮”法：将氟康唑(a)与三氯氧磷反应，直接水解得到福司氟康唑(e)，其收率仅有50%[5]；②经过磷酸酯中间体来合成福司氟康唑，这是目前报道最多的合成路线。首先将氟康唑与磷酰化试剂制备成对应磷酸酯，然后将磷酸酯选择性水解，得到福司氟康唑[6-9]。氟康唑二苄基磷酸酯中间体(c)有两种路线：一种是通过二苄基-N,N-二异丙基亚磷酰胺先将氟康唑亚磷酰化，再通过间氯过氧苯甲酸氧化后得到中间体(c)，该路线虽然收率较高，但是采用二苄基-N,N-二异丙基亚磷酰胺试剂价格高，不易获得；另一种是采用三氯化磷和苄醇先制备氟康唑亚磷酸二苄酯，再用双氧水氧化，得到氟康唑二苄基磷酸酯中间体(c)，该路线收率较低，而且使用氧化剂时容易产生母核上N的氧化杂质(N→O)。由氟康唑二苄基磷酸酯中间体(c)选择性水解掉苄基，可以得到福司氟康唑(e)，文献[10]报道的脱苄基方法有加压氢解脱苄基方法、甲酸为氢供体钯碳催化脱苄基和三甲基溴硅烷硅烷化取代水解法。其中加压氢化法操作不便，硅烷化取代磷酸酯脱苄基时选择性低，会产生较多杂质，水解磷酸三酯时会直接产生磷酸和相应的卤化取代物，硅烷化取代法一般用于膦酸二酯类的脱酯化剂。可以看出e的合成主要分成两步，即中间体c的制备和水解，借鉴文献[11-12]磷酸酯制备方法和文献[13]脱苄基方法，为了避免使用氧化剂，本文采用三氯氧磷作为氯磷酸化试剂，常压下钯碳催化脱苄基，甲酸铵作为中间体c脱苄基的氢供体。

综上，本研究综合方法①和②，开发出新的福司氟康唑(e)制备方法(图2)，以氟康唑为起始原料，直接使用三氯氧磷进行磷酸酯化，得到活性的产物二氯磷酸氟康唑酯(b)，该法制备中间体c时，避免了氧化剂的单独使用，b不经分离，直接与苄醇进行缩合，得到中间体c，之后采用Pd/C催化，以甲酸铵为氢供体，进行脱苄基，经过酸化，析晶，得福司氟康唑成品。该工艺中由a制备c的方法未见文献报道。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

JD1000-2型电子称；德国IKA-RW20型电动搅拌机；梅特勒FE20K Plus型酸度计；DLSB-30/-40型低温循环泵；HH-1恒温水浴锅；RE201D旋转蒸发器；Waters e2695高效液相色谱仪，布鲁克400MHz核磁共振仪。氟康唑(浙江金伯士药业，99.4%)、三氯氧磷，苄醇，甲酸铵(均为国药集团化学试剂有限公司，化学纯)，10%钯碳(西安凯立新材料股份有限公司)。

1.2 实验方法

1.2.1 氟康唑二苄基磷酸酯(c)的合成

图1 文献报道的福司氟康唑合成路线Fig.1 The reported synthetic route of fos fluconazole

图2 福司氟康唑(e)的新合成方法Fig.2 The novel synthetic route of fos fluconazole(e)

在氮气保护下，向干燥的1000mL三口烧瓶中加入二氯甲烷150mL，三乙胺26g(0.257mol)，搅拌降温至-10～0℃，缓慢滴加三氯氧磷10.9g(0.072mol)，滴完后，控制温度-10～0℃，继续保温搅拌1h。缓慢滴加氟康唑20g(0.065mol)的二氯甲烷(150mL)溶液，约30min滴加完毕，升温至10～20℃，TLC检测(二氯甲烷:乙腈=5:1)至无原料点。缓慢滴加苄醇15.6g(0.144mol)，控制温度10～20℃，约3h，TLC检测至(乙酸乙酯:石油醚=2:1)无原料点，向反应液中加入50mL纯化水，强力搅拌15min，静置分层，除去水相，向有机相中再加入3%的稀盐酸50mL，搅拌萃取分层，除去水相，再向有机相中加入9%碳酸钠溶液，搅拌萃取分层，除去水相，无水硫酸钠干燥有机相后，减压浓缩至约50mL，缓慢加入甲基叔丁基醚300mL，在0～10℃进行析晶5h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚50mL进行淋洗，减压干燥，得白色固体c(30.4g，收率：82.2%)，熔点：90～92℃(文献[9-10]：92～93℃)。

1.2.2 福司氟康唑铵盐(d)的合成

在500mL三口反应瓶中加入甲醇160mL，搅拌，再加入中间体c(20g, 0.035mol)和甲酸铵(9g,0.143mol)，搅拌溶清后加入10%钯碳，回流反应约4h，TLC检测(乙酸乙酯:石油醚=2:1)至反应完全，过滤，滤液减压浓缩，向浓缩液中加入无水乙醇180mL，控制温度0～10℃，搅拌析晶4h，过滤，滤饼用冷无水乙醇20mL进行淋洗，45℃减压干燥3h，得白色固体d(13.8g，收率：93%)，熔点：150～155℃(未见文献报道)。

1.2.3 福司氟康唑(e)的制备

在500mL三口反应瓶中加入纯化水100mL，乙醇20mL和中间体d(12g, 0.028mol)，搅拌溶清后，控温0～10℃，缓慢滴加10%的硫酸85mL，滴加完毕，搅拌析晶3h，过滤，滤饼依次用纯化水50mL和乙醇25mL进行洗涤，45℃减压干燥3h，得白色粉末状固体e(10.2g，收率：92.5%)，纯度98.8%[HPLC归一化法：色谱柱Waters XBridge C18柱(4.6mm×150mm,5μm)；流动相A：0.01mol/L的磷酸二氢钾溶液(称取磷酸二氢钾1.36g，加水1000mL使溶解，用0.1mol/L的氢氧化钾调pH至5.0)，B：甲醇-乙腈(90:10)，线性梯度洗脱(0→3min: A100%→100%；3→15min: A100%→70%；15→35min: A70%→30%；35→50min: A30%→30%；50→50.1min:A30%→100%；50.1→60min: A100%→100%)；检测波长：210nm；柱温：30℃；流速：1.0mL/min]。1H NMR(DMSO-d6) δ：5.08～5.11(d,J=14.8Hz, 2H)，5.24～5.28(d,J=15.2Hz, 2H)，6.80～6.85(m, 1H)，7.04～7.18(m, 2H)，7.76(s, 2H)，8.54(s, 2H)，与文献[9-10]报道相符。

2 结论

本研究顺利合成了福司氟康唑，开发出新的氟康唑制备方法，以氟康唑为起始原料，使用三氯氧磷进行氯磷酸酯化，之后与苄醇进行缩合，得到中间体c，采用Pd/C催化，以甲酸铵为氢供体，进行脱苄基，经过酸化，析晶，得福司氟康唑成品，改进后的工艺使得中间体和成品收率分别为82.2%、93%和92.5%，总收率达70.7%。