全球关注：重视抗生素发展与耐药风险的对策

刘昌孝

(天津药物研究院新药评价研究中心，天津 300193)

抗生素(antibiotics)是由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或高等动植物在生命过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，能干扰其他细胞发育功能的化学物质。回顾其发展历史，随着对微生物研究的不断发展，人们也有了越来越多的新发现。

随着抗生素的广泛使用甚至滥用，目前细菌对抗生素的耐药性问题已十分严重，抗生素耐药性正在对全球健康构成威胁。因此，发展新型抗生素势在必行。基于不同机制的新型抗生素正处于研发的不同阶段。另外，由于生物技术的迅猛发展，促进了抗体药物，抗菌多肽类药物的研发，成为抗生素领域的新生力量。这些新型抗生素的研发，有望在解决临床抗生素耐药性的同时，也为病原微生物的防治提供新途径。

抗生素是通过抑制细胞壁、细胞膜、核酸或蛋白质等生命物质的合成，对细菌产生毒性的。抗生素开创了新纪元，迅速成为不可或缺的抗菌药物。2016年9月21日，联合国大会召开会议讨论抗生素的耐药性问题，并将其视为“最大和最紧迫的全球风险”。大会的主题是讨论寻找、预防和控制细菌感染的替代策略，其中有科学家提议，对细菌感染的噬菌体治疗方案进行重新研究。噬菌体治疗具有其优势，如宿主特异性、自身扩增、生物膜降解和低毒性等[1]。

耐药性的形成过程是每种药物迟早发生的自然生物过程，也是致病微生物生存的防御机制的形成过程。人类一些做法、行为和政策失误大大加速了这一自然过程，导致全球目前部分药物出现耐药性危机。耐药性上升这一问题的核心是全球对抗生素的需求迅速增长，过多地使用抗生素直接导致更强的耐药性。而且，公司和政府对于新型抗生素研发缺乏动力，研究投入不足，也是导致抗生素耐药性问题难以解决的重要原因。

本文就新抗生素发展的最新业绩和影响抗生素耐药的机制和对策的科学技术问题进行讨论，而只从全球关注的社会，包括国际组织、政府、企业、学术团体、公众、医护和患者如何重视抗生素的发展和耐药性的对策的现状予以阐述。

1 抗生素发展与风险并存

1928年，英国科学家弗莱明发现在培养金黄色葡萄球菌的培养皿中，受到青霉菌污染了的培养基及其近旁就再见不到葡萄球菌，显示出青霉菌分泌某种能杀灭、抑止葡萄球菌生长的物质。后经反复试验，他们发现这种青霉菌的分泌物能抑制许多种病原菌的生长，从它的溶液中提取的物质，能十分有效地治疗败血病和创伤。这种物质后来就被称为“青霉素”。10多年以后，这个发现才引起了人们的重视，各国的科学家纷纷开展了这方面的研究工作，接连研究出了链霉素、土霉素等新的抗生素。时至今日，全世界已发现了4000多种抗生素，其中在医学上具有使用价值的抗生素不过100多种。

国际抗生素市场的平均年增长率在8%左右，各制药企业纷纷投入巨资进行抗生素药物的研发，使抗生素新品不断涌现。在中国，抗生素产业更多集中于低端的原料药，在全球范围内具有绝对优势。我国抗生素的使用主要集中在等级医院，其中城市等级医院占比53.3%，县城等级医院占比25.1%。从最近中投顾问发布的《2019—2023年中国抗生素产业投资分析及前景预测报告》[2]可以看到，此研究报告数据主要来自于国家统计局、国家食品药品监督管理局、中投顾问产业研究中心、中投顾问市场调查中心、中国化学制药工业协会以及国内外重点刊物等渠道，数据权威、详实、丰富，同时通过专业的分析预测模型，对行业核心发展指标进行科学地预测。我国医药市场受政策与制度影响的特征较为明显，国家宏观调控力度的大小，决定了医药市场的走向。同时，加快产业资源整合共享与优势互补，以促进企业效益稳定增长，规范抗生素市场理性营销及临床合理应用，确保行业健康有序发展，提升关键技术仿创能力以促进出口市场竞争水平，成为我国抗生素产业未来一段时间的发展目标。

在过去一年中，面对不确定性、不稳定性和脆弱性的激增迹象，面对系统性挑战的紧迫性日益加剧。今年的报告所涉及的风险比以往任何时候都多，但重点是4个关键领域：环境恶化、网络安全漏洞、经济紧张和地缘政治紧张。世界经济论坛2018年1月发布的《2018年全球风险报告》[3]中展示了最新的全球风险感知调查的结果，在这一调查中，近1000名专家和决策者评估了30个全球风险在10年时间内的可能性和影响。报告中重点强调了4方面的风险：持续的不平等和不公平、各国国内和国际的政治紧张、环境风险以及面对网络攻击的脆弱性。其中环境风险中提到，世界经济论坛研究显示，和经济运行风险逐渐降低形成对比。受访者认为，全球面临的环境风险正在逐年递增，环境问题成为受访专家最大的担忧。与环境有关的5项风险因素在两个维度的排名中均十分靠前，它们分别是极端气候的增加和温度上升；生物多样性加速恶化和生态系统崩溃、大气土壤和水污染、气候变化减缓与应对措施的失败以及人类社会过渡到低碳社会的转型风险。环境风险不断加剧，加上人们对其他风险的抵御能力日渐降低，正严重威胁着绝大部分人口赖以生存的基础。现在开始构建一个更具风险抵御力的未来还为时不晚，但我们需要有更强烈的紧迫感，避免系统崩溃的风险。《2018年全球风险报告》[3]指出，生物工程和认知能力增大贫富之间药物获取的不平等。许多价格昂贵的药物由于经济负担或监管问题获得渠道有问题，加剧这类不平等。分散的监管办法也导致各国药物生产能力差距拉大。

2 后抗生素时代，新药研发受阻

由于抗菌药物的发现，1969年美国卫生总监认为“可以宣告现在已经是把关于传染病的书收起来的时候了”。然而事实真不如此，答案当然是否定的。从1995年至今，仅有20余个新的抗菌药物批准上市，全新结构只有两个(利奈唑胺和达托霉素)，对于新结构抗菌药物的研究进入了瓶颈期。随着抗菌药物的草率使用，细菌耐药日益严重，2011年WHO呼吁“抗菌素耐药性，今天不采取行动，明天就无药可用”，人类将面临进入“后抗生素时代”的危险。耐药细菌的不断出现引发了人们对抗菌药物合理使用的关注。2015年12月19日，世界卫生组织展开的合理用药大会上。10余位从事卫生管理和抗菌药物管理和使用方面的领导和专家就“抗菌药物合理使用”进行认真讨论。正如WHO副总干事福田敬二所说“在后抗生素时代，一次普通的感染或是小小的损伤就会致命，这不是圣经里的灾难故事，而是一个真正有可能发生在21世纪的悲剧”。

WHO盘点了全球抗生素研发现状，对抗生素研发不足，耐药性增强带来危机发出警告[4-5]。从获批数量角度看，20世纪80年代以来，获批新抗生素数量一直在下降：1983—1987年5年间，有16种新药获得FDA批准；1988—1992年下降至14个；1993—1997年下降至10个；1996—2000年5年间，仅有6种；2003—2007年只有5个。在20世纪90年代，全球却有近20家公司涉足抗生素研发。目前在世界制药巨头中仅有葛兰素史克和阿斯利康公司还有抗生素研发项目。大多数制药公司都不太愿意开发新抗生素。WHO公布了新型抗生素研发的优先病原体清单，希望制药公司能重点关注，也是未来有可能的潜力市场。WHO发布一份报告，再次警告世界后抗生素时代已经临近，希望各个国家和国际机构作好监测准备，以应对这一可能到来的人类灾难。而且2015年以后抗生素开发的兴趣还在下降。

第二次世界大战迎来了发现抗生素的“黄金时代”，从20世纪40年代末到70年代初，新产品源源不断推向市场。但自80年代以来发现抗生素的速度急剧下降[6]。近年来逐个放弃研发新抗生素主要有3个原因：首先，科学不断发展变化，一些病菌不断进化，耐药性增强。新抗生素研发真是一项辛苦的工作，因为“超级细菌”对外来物质具有极高的敏感性，有些新药甚至还没有到临床应用，“超级细菌”已经产生耐药性了。其次，制药公司很难找到足够数量的受试者参加罕见病菌感染的临床试验，这使得临床试验难以进行。再次，抗生素的利润前景不容乐观。由于现存抗生素的价格普遍不高，新上市的抗生素如果定价过高，则难以被市场接受。抗生素的销售额已经从2005年的161亿美元减少至2010年的144亿美元。

在过去20年间即使极少数“新的”抗生素上市，它们也是源自几十年前的科研突破。其中一个原因是现在比过去，尤其是我们最关注的针对耐药革兰阴性菌感染的抗生素，在很大程度上要归因于20世纪下半叶兴起的观念，即人类面临的最大公众健康挑战，至少在发达国家，已不再是感染性疾病，而是非传染性疾病，导致研究重点的过度调整，过度倾向于非传染性疾病，最终忽视了传染病的研发。从私营企业来看，制药企业逐渐放弃了抗生素研究团队，转向可能并不“更容易”研究但绝对具有较高商业回报的领域。例如在肿瘤学领域，2014年就有接近800个新产品在开发，而抗生素产品只有不到50个。充分展示出抗生素只吸引了非常少量且还在不断收缩的风险投资。2003—2013年共有380亿美元风险投资投入到医药研发，但只有18亿美元投向抗菌药物研究，在此期间尽管耐药性问题越来越严重，至少最近公众对这个问题也越来越关注，投资总数还是下跌了超过四分之一。

至2017年5月，世界共有51种抗生素和11种生物制品正在研发中。生物制品指的是来自天然资源的医疗产品。该报告称，表面上看，这么多潜在的新药似乎应该足够了，但实际上远远不够。首先，这是因为只有33种正在研发中的抗生素针对的是重点病原。在33种正在开发的抗生素中，只有8种是创新性疗法，其他25种仅仅是现有抗生素的变种。根据世界卫生组织，这25种新药物至多能在短时间内有效，因为预计细菌很快就会适应这些药物并产生出对它们的耐药性。至今，世界卫生组织公布了12个“重点病原”：12种对人体等健康构成重大威胁的耐药细菌群落，包括结核、不动杆菌属等。报告指出，结核每年在全球导致25万人死亡，只有52%的病人得到成功治疗，迄今人类对这一感染的治疗选择极其有限[4-5]。在治疗能导致严重甚至致命感染的革兰阴性细菌方面也是如此。临床使用，很快就会出现耐药性，利润空间也不容乐观，因此愿意投入时间和资金来开发抗菌药物的公司越来越少。据统计，抗菌药物的开发目前在很大程度上有赖于小型制药公司，许多大型生物公司已开始从抗菌药物领域撤离。所以政府应该通过拓宽税收减免范围和程度，提高高风险候选抗菌药物的生物技术公司的资金资助，需要政府引导和支持其对新型抗菌药物的研发。

3 WHO警告：全球抗生素滥用与耐药问题亟需解决

细菌耐药已经成为严重的公共卫生问题，而且其发展速度远远超过抗菌药物研制，专家预言人类将再次陷入对细菌感染无药可治的困境，即进入“后抗生素时代”。通过对细菌耐药机制的研究来研发新的抗菌药物，正确合理应用现有抗菌药物是应对这种挑战的关键。

应对抗生素耐药性的7个关键领域，包括：(1)增强传染性疾病的防控；(2)推进责任性的基于事实的抗生素处方；(3)提高公众对抗生素耐药性的认识，从而改变公众行为；(4)开展相关的诊断研究、新的抗生素、替代性药物研究、病原体研究等；(5)加强数据监测与数据管理、共享；(6)确认和优化AMR有关的科研需求，为研发投入找准方向；(7)鼓励国际合作与数据共享，并借鉴国际最优实践[7]。

在5年前的《2013年全球风险报告》中就提到抗生素耐药问题。其中估计每年有100000人死亡与多重耐药相关。而中国就有80000人之多。估计世界因耐药行所形成的经济损失占到GDP的0.4%～1.6%。目前处理耐药性的成本在继续攀升。到2050年估计其GDP损失会高达1.1%～3.8%，会增加100万亿美元的成本。世界经济论坛2018年1月发布的《2018年全球风险报告》中写道，耐药性正在全球蔓延。“能耐受公认的最后一道防线，今在18个月内蔓延到全世界”。针对多重耐药问题，世界开始采取行动，但是还处于计划之中。在2017年G20会议上，呼吁采用综合社区病例管理的方法，帮助他们获得抗生素与防止滥用抗生素的平衡[8]，但是药物渠道还是有问题。

由英国政府委托进行的为期两年调查抗生素耐药性的最详尽官方研究结果于2016年得出结论，全球每年有70万人死于抗生素耐药性。疾病动力、经济和政策中心(CDDEP)一直在全球追踪抗生素耐药性。图1中的地图显示了他们的最新数据，与欧洲耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和肺炎克雷伯菌[9]的数据相比，其影响基本没有变化。2017年10月，一个新的4年全球项目[10]宣布，该项目旨在追踪自1990年以来195个国家抗生素耐药性的演变。

2018年11月12日，在考察了65个国家的抗生素使用情况后，WHO公布《抗生素消耗监测报告》，揭示了65个国家的抗生素使用情况[11]。

根据美国疾控中心数据，美国每年至少有200万名患者感染抗生素耐药细菌，其中至少2.3万人因此死亡。报告显示，在所有受调查国家中，蒙古消耗抗生素情况最为严重，平均每千名国民日均抗生素摄取量达64.41剂。非洲国家布隆迪消耗量则最低，日均摄取量为4.44剂。WHO表示，这种巨大差异表明，一些国家可能过度使用抗生素，而其他国家却可能没有足够机会获得这些拯救生命的药物。然而，随着抗生素使用持续、过度扩大，细菌也开始了“进化”，可以抵抗治疗药物的“超级细菌”就此诞生，并成为威胁人类健康的一大强敌。WHO在报告中指出，若这种趋势持续下去，世界很快便会耗尽有效抗生素。一旦失去有效抗生素和其他抗菌药物，便意味着人类在防治传染病和延长生命方面取得的许多进展就此丧失。

图1 全球抗生素耐药地图Fig.1 The maps of antimicrobial resistance globally

2017年世界卫生组织(WHO)日前对其基本药物清单中的抗生素类药物进行40年来最重大的修订，首次将此类药物细分为3类，并就每类的具体使用场景提出建议。这一分类将有利于缓解病菌耐药性问题，确保患者有药用、用对药。在新版本的《世卫组织基本药物标准清单》中，抗生素类药物被细分为“可广泛使用”、“谨慎使用”及“保留使用”：(1)“可广泛用使”的抗生素包括用于治疗各类普通感染的药物，如治疗肺炎的阿莫西林等，使用这类药无特殊场景、时间限制；(2)“谨慎使用”类是针对少数感染的首选或次选药物，如常用于治疗膀胱炎、细菌性鼻窦炎和细菌性支气管炎等上呼吸道感染的环丙沙星，这类药今后应大幅降低用量以避免增加耐药性；(3)“可保留使用”类包括用于治疗肠胃炎的黏菌素以及头孢菌素类药物等，只应用于最危急的情况，如多重耐药菌感染危及生命，其他药物都已失效后，才能作为最后的治疗手段。WHO认为，这次对抗生素类药物的修订，目的在于确保患者在需要使用抗生素时有药可用且对症下药，以优化治疗效果、减缓病菌耐药性的发展、维持作为最后治疗手段的“终极药物”的有效性。

对于WHO基本药物有必要采取“紧急”行动，对于实施处方政策和以减少不必要的抗生素使用的抗菌药物管理方案，必有益处。WHO曾将抗生素按使用优先级分为“可用”、“慎用”及“备用”3类，并提醒人们，备用类强效抗生素只应用于最危急情况，如多重耐药菌感染危及生命，其他药物都已失效后，作为最后治疗手段，以避免细菌一旦对强效药物产生抗药性，连带所有抗生素皆失去效用。然而，根据此次报告，意大利、西班牙和日本皆大量使用了备用类强效抗生素。意大利每日消耗的抗生素中，有2%属于备用类，高出英国6倍。日本平均每千名国民日均抗生素摄取量为14.19剂，数目仅为韩国的一半，但在使用“备用类”抗生素上，日本比例却高达1.1%，远高于韩国的0.2%。WHO在声明中表示，关于抗生素消费可靠数据的公布，对于帮助各国提高对适当使用抗菌药物的认识至关重要。

中国虽不在本次调查之内，但抗生素使用情况同样不容乐观。据今年8月美媒发布的一则科学报告，中国抗生素使用量约占全世界一半之多，其中48%为人用，其余用于农业。中国将有可能成为受到抗生素耐药影响最严重的国家之一。因此，提高相关认识杜绝抗生素滥用，让抗生素可以继续守护人类健康。2018年4月21日，国家卫健委发布《医疗质量安全核心制度要点》[12]，将抗菌药物分级管理制度提到议事日程上。2017年重点城市公立医院临床使用的全身抗细菌类药物超过了150多个药物。这些规定能为合理应用抗生素发挥一定作用。

4 抗生素风险的对策

4.1 合理使用抗生素，降低耐药风险

预防以前抗生素疗程中残留的抗生素可能是预防使用抗生素进行自我用药的一种有效方法。这可以通过技术措施来实现，例如促进确切药片数量的分配，或者教育患者不要使用剩余药物[13]。此外，世卫组织还建议实施回收方案，包括将未使用或过量的药物返还药店,以防止滥用和污染环境。大多数欧洲人能够将过期或未使用的药物返还给他们的社区药店,这对于防止抗生素的不当使用至关重要[14]。感染预防和控制措施，作为世卫组织抗生素耐药性全球行动计划的5个目标之一，对于减少感染发生率，从而减少抗生素的潜在使用也至关重要[15-21]。相对中国来说，由于缺乏这类教育和规范，WHO的建议和欧洲的这些做法是很难实现的。

抗生素耐药对健康和经济后果是严重的。今天，全球每年约有70万人死于耐药感染。到2050年，这一数字预计将增加到1000万，如果不采取行动，相关成本将高达100万亿美元[22]。每年仅在欧盟(EU)，就有25000名患者由于抗多种抗菌素细菌引起的感染而死亡，使社会每年损失大约15亿欧元。到2050年，由于多重阻力造成的累积损失预计将达到每年2.9万亿美元[23]。

4.2 强化公众使用抗生素知识教育

公共卫生基础条件恶劣的因素值得重视。早在抗生素问世前的19世纪，美国和西欧国家最早的公共卫生干预措施主要集中在公共基础设施，如污水处理和卫生设施，这些领域的投资为快速增长的城市人口带来了巨大的好处，第一次世界大战之前在这些地区非传染性疾病取代了传染病，成为死亡的最常见原因。对污水处理和卫生基础设施的投资是许多高收入国家经济发展的重要特征，而如今快速发展的中等收入国家却缺乏类似的投资。这一点反映了快速的城市化和经济增长的挑战，也反映出一个事实：我们现在拥有有效的抗生素，而在20世纪初则无。这就导致我们过于依赖药物治疗，却忽视了传统的预防作用。结果传染病一直在深刻地影响着世界许多地区，不卫生的生活条件直接增加了细菌感染的负担，并直接导致抗生素耐药性的发展。

对于公众来说，有必要进行细菌耐药以及抗菌药物的使用教育宣传，从而改变公众对抗菌药物的一些不正确的认识和使用习惯，特别要纠正抗生素使用的误区认识，如“抗菌药物等于消炎药”、“抗菌药物可预防感染”、“广谱抗菌药物优于窄谱抗菌药物”、“新的比老的好”和“贵的比便宜的好”等。从而提高人们用药意识，提供信息以帮助人们规范用药。

4.3 降低抗生素在医疗机构感染和耐药风险

医疗机构感染风险也在渐渐加大。医疗机构的耐药菌感染风险也非常大。在所有发达国家，7%～10%住院患者都会经历某种形式的医疗相关感染，在重症监护病房这个数字甚至上升到三分之一。在低收入和中等收入国家感染率还会更高，因为那里的医疗机构条件极为有限，有时甚至缺乏最基本的清洁和洗手的自来水。和其他感染一样，医疗相关感染也会导致耐药性，影响临床效果，增加医疗成本。例如，医院感染常见的MRSA导致的死亡率，比同种细菌(容易治疗的甲氧西林敏感菌株)高出1倍多，在医院的治疗费用也高出1倍以上。

我们认识到抗生素的不必要使用以及伴随抗生素耐药性的快速增长是对全球健康、发展和可持续性的广泛公认的威胁。抗生素耐药的根本原因无疑是抗生素的总体使用量，而抗生素的不合理使用是造成耐药的主要原因，它受到几个相互关联的因素的影响。欧洲科学家在一论文中介绍和描述欧洲不合理使用抗生素的主要原因。他们在数据库和各种机构网站(世卫组织、欧洲观测站、欧洲委员会)广泛检索了当前的文献，以提供关于欧洲非理性使用抗生素的选定驱动因素的新视角[23]。在该文中研究者也使用滚雪球法查找相关文献，即使用参考文献列表来识别其他论文。他们认为现在导致公众缺乏抗生素耐药性知识和意识的主要因素是抗生素有无处方的认识，对药剂师、医疗培训不足；缺乏药品推广和诊断测试；医患互动作为卫生保健提供者之间的主要因素[24]。

4.4 耐药性研究的新思路

经济的发展让更多人能获得拯救生命的药品，但实际情况往往是过度和不必要使用，而不是真正的医疗需求。患者经常在尚不确切知晓用药需求的情况下，要求医师开具抗生素和其他药品，或直接通过零售渠道购买，也不了解抗生素滥用可能带来的不良影响。最新研究表明，对抗生素耐药性及其发展和影响的误解是非常广泛的，世界各地都存在这种情况，人们往往不知道什么是抗生素耐药性，或不相信是人类而不是微生物导致了耐药性。

为了充分解决抗生素耐药的威胁，有必要了解导致不合理使用抗生素的主要因素。在即将发表的一篇论文中，Machowska和Lundbor描述不合理使用抗生素的主要驱动力在于对公众和医疗服务提供者(学校)提供相关知识[23]。此外，其他因素如缺乏开发新抗生素(或抗生素组合)的模式行动、缺乏污水管理如抗生素的环境和在动物和食品工业中使用抗生素(图2)。他们还认为国际组织、各国政府、研究人员以及私人和公共部门临床医生迫切需要采取有效行动，以便通过改进抗生素的使用将抗生素的耐药性降至最低。随着全球进入到“后抗生素时代”，微生物的耐药问题日渐严重。就紧迫性和严重性而言，规范抗菌药物使用、加紧筛选和研发新型抗菌药物以及制定新型抗菌策略、提高人类的健康水平。世界卫生组织呼吁建立全球性监控网络，以应对日益严重的耐药问题。各国政府也应在政策制定方面给予更多的关注，包括推行全面的药敏检测及备案制度，用以指导治疗、检测医院感染和流行病学研究。

图2 社区和医疗机构保障抗生素合理使用路径Fig.2 Pathway of promoting antibiotic use in community and healthcare

5 关注质量，从“质量源于检验”到“质量源于设计”的革命

目前我国虽然是药品生产大国，但药品生产水平参差不齐，药品质量与低水平重复有关。抗生素情况也不例外，质量也是其发展的关键问题。许多质量问题在药品上市前未能发现，而在上市后暴露出。从2008年起，监管部门连续对上市药品开展国家药品评价抽验。在评价性抽验中，通过对产品关键质量属性(CQAs)的认知，并与生产过程中的关键原辅料属性(CMAs)和关键工艺参数(CPPs)相关联，探讨具体品种的质量状况，拟客观地分析上市药品的主要质量状况，进而明确产品质量提高的方向。建立CMAs、CPPs和产品CQAs的关系，再通过对CMAs和CPPs的控制实现对产品CQAs的控制，并实现对生产工艺的不断优化，是质量源于设计(QbD)理念的核心[25-26]。

随着我国GMP水平的提高，抽验合格率将逐渐增加，认为国家基本药物品种质量一般好于其他药品、药典收载品种的质量一般较好、单方制剂质量较好、新仿制品种产品质量总体与原研制剂相当[26]。也认为主要与大品种主流药品生产企业的质量水平、药品质量标准/审评制度的完善程度和我国制药工业的水平有关[26]。

质量源于设计(QbD)的理念已被广泛应用于药品的研发、生产、监管等领域。实现对生产工艺的不断优化，是QbD理念的核心。当前国产抗生素存在的各类质量问题，其原因与企业未对其产品的处方、工艺有的理解，这不仅导致了国内企业对产品的控制能力较弱，也导致了国内药品标准的相对落后。

我们知道，在药品GMP形成之前，行业奉行的是“质量源于检验”(QbA)，到了药品GMP形成并深化之后，“质量源于生产”(QbM)替代了往日的检验，随着GMP的不断更新、“质量风险管理”、“质量体系管理”、“质量源于设计”概念已有深入认识。然而由于监管科学发展的有限性，我国多年来是奉行“质量源于检验”的质量管理思路和策略。致使质量标准很难随着科学技术的进步和工艺技术的发展而提高，也给民众对国产药物的质量自信和世界带来影响。回顾美国FDA的GMP的发展过程，有很多管理理念需要革新。

早在1963年，美国便诞生了世界第一部药品GMP。其后，美国联邦政府对其基础法规(母法)联邦食品、药品和化妆品法修正案。食品和药物归在第21大类，其中200～299中包括药品CGMPs(Current GMP)，其FDA各大区监督管理办公室负责对辖区药品生产企业的GMP检查，同时负责GLP、GCP等的检查。FDA实行“检查一体制”，药品注册的6个职能中心不负责所涉及的药品GMP现场检查。新药申请中的问题由注册部门的专家提出，与监督管理专家及时沟通，由监督管理人员带着问题到现场进行检查，然后将信息反馈给注册部门，双方获得一致意见后，方可批准药品注册申请。FDA在制订GMP过程中，遵循3项基本原则：即“普遍适用”，基本上适用于所有药品；“足够灵活”，在根据CGMP做出完整判断的同时，鼓励创新；“内容明晰”，条款阐述清楚、明确，足以使人理解规范的要求。FDA制订了许多技术性和阐述基本要求、基本原理的指南，作为CGMP法规配套文件和具体执行标准。FDA每年公布一次包括药品评价与研发、生物药品评价与研发等指南的清单，反映出FDA对药品GMP管理的系统性。FDA CGMP管理体系的基本特点为：垂直领导、专职检查员、药品GMP检查与注册相结合、媒体监督等。FDA构想21世纪的CGMP理念为“把质量建造到产品中去”(building quality into product)。如工艺过程分析技术(process analytical techniques, PAT)，就是以风险评估为手段、以质量的设计和制造为目标，得出产品是否符合质量要求的结论。

我国GMP从实施到“认证取消”的过程反映我国在渐渐完善生产管理规范。早在国家医药管理局成立之时(1980)就开始推行GMP。1985年开始实施的《药品管理法》明确规定：“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》(GMP)组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。1988年原卫生部颁布《药品生产质量管理规范》(药品GMP)、第一次将药品GMP正式纳入国家法规开始。1994年中国药品认证委员会成立，并于1995年受理了我国的第一个药品GMP认证申请；在当时，提出认证申请的多是沿海较发达城市的大型药企或合资企业。1998年原国家药品监督管理局重新颁布了《药品生产质量管理规范(1998年修订)》，此版规范具有划时代的意义。卫生部药品认证管理中心划归国家药品监督管理局，承担药品GMP认证检查工作。2005年底全国共有4400多家药品生产企业获得共计7200余张《药品GMP证书》。2011年《药品生产质量管理规范(2010年修订)》起施行，也就是业内熟知的新版药品GMP。相较于1998年版，新版药品GMP的内容大幅增加，有史上最严GMP之称。《药品生产质量管理规范(2010年修订)》经卫生部部务会议审议通过，被药品行业称之为“史上最严”GMP由此诞生。

2010版GMP分别从总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检和附则做出明确规范。特别是以下4方面强调：(1)在此规范中引入了药品生产质量管理体系、产品生命周期、风险管理等概念，明确GMP仅为质量管理体系是药品生产管理和质量控制的基本要求，强调了管理重点在于“过程”；(2)其条款数大幅增加，明确了药品生产企业关键人员的范围、资质与职责，新増了企业负责人与质量受权人，细化了药品生产相关人员的培训要求。单独设立文件管理章节，规范了标准、规程及记录等的管理，增加了管理的指导性和可操作性；(3)引入了质量风险管理的概念；加强供应商的评估和批准，从源头确保药品质量；加强过程管理，强调变更控制、偏差处理和纠正预防措施的应用，保证生产过程的稳定可控；(4)引入诚信原则，强调企业主体责任和企业是GMP实施主体。企业负责人应当提供GMP实施的各项资源，确保药品质量符合预定用途。