复治肺结核患者耐多药的风险因素分析

王茂军

复治肺结核患者耐多药的风险因素分析

王茂军

目的回顾性观察复治肺结核患者耐多药高危风险因素，以期降低本病发生率、提高防治效果。方法选取128例复治肺结核患者，其中复治肺结核耐多药者58例、敏感者70例，回顾性观察两类患者一般资料(性别、年龄、婚姻状况、文化程度、家庭收入等)、疾病资料(痰涂片结果、痰培养结果、X线胸片结果、药敏试验结果等)、生活工作条件(卫生习惯、居住环境、工作环境、工作暴露等)、个人喜好(吸烟、喝酒、饮食等)、结核治疗状况(首次治疗时间、治疗次数、中断次数、治疗结果等)、结核知识知晓(肺结核传播途径、临床症状、治疗方法等)，引入二分类Logistic回归模型筛查复治肺结核患者耐多药高危风险因素。结果单因素风险比较显示户籍地、年龄、文化程度、阳光入室、结核病灶、空洞、病变累加肺野数、第一次用药持续时间、本次复发前接受抗结核治疗次数、抗结核治疗过程中断次数、最近一次用药效果、复治肺结核耐多药知晓率与同组比较，差异有统计学意义(Plt;0.05)。二分类Logistic回归模型筛查户籍地、年龄、文化程度、结核病灶数量、病变累加肺野数、第一次用药持续时间、本次复发前接受抗结核治疗次数、最近一次用药效果、复治肺结核耐多药知晓率是影响复治肺结核患者耐多药的高危风险因素。结论复治肺结核耐多药与户籍地、年龄、文化程度、结核病灶数量、病变累加肺野数、第一次用药持续时间、本次复发前接受抗结核治疗次数、最近一次用药效果、复治肺结核耐多药知晓率密切相关，积极对上述高危因素筛查有助于掌握本地区耐多药流行病学资料以及加强高危因素人群监管，从而有效降低复治肺结核耐多药发生率。

复治；肺结核；耐多药；高危；因素

肺结核是由结核分枝杆菌所引起的乙类传染性疾病，可引起低热、乏力、消瘦，甚至肺纤维化，对患者生活质量及生命安全构成极大威胁[1]。随着社会发展、人口流动增加、不规律服药等原因影响，耐多药肺结核病以及广泛耐多药肺结核病的出现及传播成为结核病防控的新问题和研究热点[2]。复治肺结核作为一种初次治疗失败、治愈后复发或抗结核治疗时间1个月以上、多次治疗失败痰菌持续阳性的肺结核，其耐多药发生率远高于初治肺结核患者[3](包括既往未接受过抗结核药物治疗的患者以及接受抗结核药物治疗不足1个月者)，据流行病学调查显示我国初治肺结核耐多药率仅为2.90%、复治肺结核耐多药率则高达15.30%[4]，所以复治肺结核耐多药成为我国目前重大的公共卫生问题，极大遏制了肺结核治疗成效。研究显示诸多因素与复治肺结核者耐多药的发生具有一定相关性[5]，所以加强高危风险因素筛查，有助于降低本病发生率、提高防治效果，且对高危风险因素的筛查在医疗资源有限的情况下符合国家成本效益等政策。本文对58例复治肺结核耐多药者高危风险因素回顾性观察，旨在达到上述收益，现报告如下。

资料与方法

一、临床资料

选取2011年2月至2016年3月本地区收治的复治肺结核患者共计128例，其中，男84例、女44例，年龄32-68岁、平均(46.00±12.00)岁，复治肺结核耐多药者58例。本次研究符合医学伦理要求，且经医学伦理委员会同意，签署研究知情同意书。

二、纳入及排除标准

1 纳入标准：① 2011年2月以来在结核病防治机构或定点医院诊断为肺结核。②菌型鉴定为结核分枝杆菌。 ③初治失败或规则用药满疗程、痰菌又复阳或不规律治疗超过1个月。④临床资料完整。⑤依从性强。⑥患者同意，自愿参加。

2 排除标准：①精神疾病、智能下降、语言沟通不畅。②在外院治疗后转入本院。③自身免疫系统功能障碍。④因死亡等重大事件退出本次研究。

三、方法

1 观察方法：参考临床观察试验设计准则，根据《全国结核病耐多药性基线调查报告》[6]，自行设计《复治肺结核患者耐多药的高危风险因素回顾性观察表》。采用回顾性观察方法，组织有关人员填写完成观察表。观察表内容：①一般资料：性别、年龄、婚姻状况、文化程度、家庭收入等，②疾病资料：痰涂片结果、痰培养结果、X线胸片结果、药敏试验结果等，③生活及工作条件：卫生习惯、居住环境、工作环境、工作暴露等，④个人喜好：吸烟、喝酒、饮食等，⑤结核治疗状况：首次治疗时间、治疗次数、中断次数、治疗结果等，⑥结核知识知晓：肺结核传播途径、临床症状、治疗方法等。《耐多药肺结核病防治管理工作方案》[7]，治愈标准：以实验室痰涂片和结核分枝杆菌培养检查作为耐多药肺结核患者治疗转归判断手段，完成疗程且疗程后12个月，至少最后5次痰培养(每次间隔至少30天)连续阴性；如果出现1次痰培养阳性，其后痰培养(其间隔至少30天)最少连续3次阴性。无效：未达到上述标准。

2 质量控制方法：为保证回顾性观察的顺利开展和观察质量，质量控制贯穿设计、实施、数据统计、分析整个过程。例如：①做好前期专家咨询、观察方案论证、观察表设计，且进行预调查，完善观察表内容、观察方法，保证观察的科学性、准确性。②统一纳入标准、排除标准、评价标准等以控制偏奇，保证资料来源的可靠性，严格控制每个环节。③参与人员经统一的专门培训，避免人员的主观性。④建立Epidata数据库，数据信息录入采用双人、双次输入电脑，核对以确保录入数据的准确性达100.00%且30min内完成以提高研究依从性和应答率。⑤数据分析，采用多因素非条件Logistic回归分析，控制混杂因素的干扰。

四、统计学方法

结 果

一、两组复治肺结核患者耐多药基线资料单因素比较

户籍地、年龄、文化程度、阳光入室，耐多药者与敏感者比较，差异有统计学意义,Plt;0.05,(见表1)。

表1 两组复治肺结核患者耐多药基线资料单因素比较[n(%)]

二、两组复治肺结核患者耐多药疾病资料等单因素比较

结核病灶、空洞、病变累加肺野数、第一次用药持续时间、本次复发前接受抗结核治疗次数、抗结核治疗过程中断次数、最近一次用药效果、复治肺结核耐多药知晓率，耐多药者与敏感者比较，差异有统计学意义,Plt;0.05，(见表2)。

三、128例复治肺结核患者耐多药高危风险多因素Logistic回归模型分析

以复治肺结核耐多药为因变量，户籍地、年龄、文化程度、阳光入室、结核病灶、病灶数量、病变累加肺野数、第一次用药持续时间、本次复发前接受抗结核治疗次数、抗结核治疗过程中断次数、最近一次用药效果、复治肺结核耐多药知晓率12项作为自变量，引入二分类Logistic回归模型中分析，筛查出户籍地、年龄、文化程度、结核病灶数量、病变累加肺野数、第一次用药持续时间、本次复发前接受抗结核治疗次数、最近一次用药效果、复治肺结核耐多药知晓率是影响复治肺结核患者耐多药产生的高危风险因素，差异有统计学意义,Plt;0.0，(见表3、4)。

讨 论

肺结核耐多药发病机制尚未完全明确[8]，具有治疗时间长、难度大、治愈率低和死亡率高等特点，且成为重要的传染源，对结核病防控构成极大威胁[9]。研究显示结核分枝杆菌能够通过基因突变而发生自然耐多药菌株，耐多药性的产生与菌株染色体上某些基因发生点突变具有一定关联[10]，但自然状态下发生率不高，尤其同时出现耐两种或两种以上药物的野生突变株更是较低[11]。并且耐多药基因不关联，位点基因突变不会造成同时对两种以上药物的耐多药，所以肺结核耐多药的发生不是野生菌株基因直接点突变所致，而是人为风险因素所致[12]，所以加强人为高危风险因素的积极筛查对降低耐多药的发生价值巨大。

研究显示复治肺结核发生率在活动性肺结核中的发病率高达11.80%[13]，且不同地区、不同生活习惯和民族间复治肺结核耐多药高危因素也存在一定差异[14]。例如①患者治疗因素，结核病抗结核治疗应遵循“早期、规律、联合、适量和全程”的原则，患者如果依从性差或不遵循上述原则，极易导致结核分枝杆菌耐多药产生；②患者管理方面因素，包括及时诊断、药敏试验、培养结果以及应用二线抗结核药物治疗方案、抗结核药物不间断的供应、登记报告等[15]。由此，导致不同地区复治肺结核患者耐多药高危风险的差异，从而不利于结核病防治工作的开展及降低耐多药菌株的产生。

表2 两组复治肺结核患者耐多药疾病资料等单因素比较[n(%)]

表3 影响复治肺结核患者耐多药的相关因素变量赋值

表4 复治肺结核患者耐多药高危风险多因素Logistic回归模型分析

该研究通过回顾性观察和分析本地区复治肺结核患者耐多药高危风险因素，旨在掌握本地区复治肺结核耐多药流行趋势和高危因素，以期提高结核防控意识、规范患者治疗行为、控制耐多药菌株产生、改善治愈率等。本结果表明复治肺结核耐多药发生中，单因素包括户籍地、年龄、文化程度、阳光入室、结核病灶、空洞、病变累加肺野数、第一次用药持续时间、本次复发前接受抗结核治疗次数、抗结核治疗过程中断次数、最近一次用药效果、复治肺结核耐多药知晓率，差异有统计学意义(Plt;0.05)。且引入二分类Logistic回归模型，筛查出户籍地、年龄、文化程度、空洞、病变累加肺野数、第一次用药持续时间、本次复发前接受抗结核治疗次数、最近一次用药效果、复治肺结核耐多药知晓率是影响复治肺结核患者耐多药产生的高危风险因素，差异有统计学意义(Plt;0.05)，与文献报道一致。比如户籍所在地为外地者，可能与其流动性较大有关，致传染源由疫区流入非疫区，且流动人员在迁入地免疫力低下、抵抗力不足，在新环境中极易感染以及此类人员管理难度大、治疗过程易出现中断、用药不规范、依从性差等问题，所以加强此类重点人群耐多药性监控、管理极为重要。其次，年龄大作为复治肺结核患者耐多药的高危风险因素之一，与其免疫力低下、工作压力大等密切相关。而结核空洞、病变累加肺野数等病情作为复治肺结核患者耐多药的高危风险因素，在一定程度上反映了肺结核患者病情严重程度，而病情的严重程度与肺结核耐多药的发生关系密切，且随着病情加重，其耐多药率也随之升高[16]。并且，第一次用药持续时间、本次复发前接受抗结核治疗次数、最近一次用药效果等治疗因素作为一类人为用药不规范的因素，不规范用药成为结核耐多药发生高危因素，是由于肺结核治疗不规范可增加亚抑菌浓度事件发生，造成抗结核药物仅对敏感菌有效，再由于药物浓度不足，非敏感菌无法彻底有效清除且会产生一定变异，造成耐多药现象频发；另外，过多的治疗次数，或治疗中断频率的增加，能增加患者耐多药风险[8]。因此，加强此类高危人群监管和筛查能有利于复治肺结核患者耐多药的防控。并且，复治肺结核耐多药知晓率低，不利于患者规范用药、健康行为的培养，所以也是复治肺结核患者耐多药高危因素。

总之，复治肺结核耐多药与多种因素密切相关，而积极筛查其高危因素有助于掌握本地区耐多药流行病学资料以及加强高危因素人群监管，为控制复治肺结核耐多药发生率提供参考依据。

[1] 张天华.陕西省学校结核病聚集性病例调查分析[J].中国防痨杂志,2013,35(3):162-167.

[2] 韦余东,陈松华,彭颖,等.复治肺结核发生耐多药危险因素的病例-病例对照研究[J].浙江预防医学,2015,27(2): 124-126,130.

[3] Wang K,Chen S,Wang X，et al.Factors Contributing to the High Prevalence of Multidrug-Resistant Tuberculosis Among Previously Treated Patients: A Case-Control Study from China [J].Microb Drug Resist,2014,20(4):294-300．

[4] 梁冰,魏运金,伍红,等.复治涂阳肺结核患者耐药特点及相关因素分析[J].广东医学,2013,34(2):277-279.

[5] Mohd Shariff N,Shah SA,Kamaludin F.Previous treatment,sputum-smear nonconversion,and suburban living:the risk factors of multidrug-resistant tuberculosis among Malaysians[J].Int J Mycobacteriol,2016,5(1):51-58.

[6] 中华人民共和国卫生部.全国结核病耐药性基线调查报告(2007-2008年)[M].北京:人民卫生出版社,2010:25-33.

[7] 王宇.耐多药肺结核防治管理工作方案[M].北京:军事医学科学出版社,2012:37.

[8] Liang L,Wu Q,Gao L,et al.Factors contributing to the high prevalence of multidrug-resistant tuberculosis: a study from China [J].Thorax,2012,67(7):632-638.

[9] 蔡晓楠,张丹丹,严亚琼,等.耐多药结核病发病危险因素的Meta分析[J].中华流行病学杂志,2015,36(12):1424-1429.

[10] 谭明伟,刘晞照,郭晓华,等.耐多药肺结核流行现状分析[J].中华医院感染学杂志,2014,24(17):4292-4294.

[11] 刘荣梅,王玉清,高孟秋,等.青海省耐多药肺结核病危险因素的病例对照研究[J].临床肺科杂志,2015,20(4):592-595.

[12] 王燕森,管茶香,万康林,等.异烟肼耐药结核病与耐多药结核病的影响因素研究[J].中国预防医学杂志,2015,16(10):792-795.

[13] 梁立波,李玲,孙宏,等.耐多药结核流行及影响因素研究进展[J].中国公共卫生,2014,30(9):1221-1225.

[14] 陈森林,杨尚鹏,龚伟,等.肺结核患者产生耐多药危险因素的研究[J].中国防痨杂志,2016,38(1):47-52.

[15] Coimbra CE Jr,Santos RV,Welch JR,et al.The First National Survey of Indigenous People's Health and Nutrition in Brazil: rationale, methodology, and overview of results [J].BMC Public Health,2013,13(1):52-53.

[16] 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2015) [S].中国防痨杂志,2015,37(5):421-469.

Analysisofriskfactorsofdrugresistanceinretreatedpulmonary

WANGMao-jun
DepartmentofInternalMedicine,theFifthPeople'sHospitalofPuyang,Puyang,Henan457000,China

ObjectiveTo observe the high risk factors of retreated pulmonary tuberculosis patients with multi-drug resistance respectively, in order to reduce the incidence of this disease and improve the control effect.Methods128 cases of retreated pulmonary tuberculosis patients were selected, including 58 cases of retreated pulmonary tuberculosis patients with multi-drug resistance and 70 sensitive cases. The data were analyzed retrospectively, including general information (sex, age, marital status, educational level, family income, etc.), disease data (sputum smear results, sputum culture results, X-ray findings, susceptibility test results) (smoking, drinking, eating, etc.), tuberculosis treatment status (the first treatment time, the number of treatment, the number of interruption, treatment results, etc.), tuberculosis knowledge and awareness of the conditions of work (Pulmonary tuberculosis transmission, clinical symptoms, treatment, etc.). A multi-nomial logistic regression model was used to screen the risk factors of multidrug resistance in retreated pulmonary tuberculosis patients.ResultsSingle-factor risk comparison showed there was significant difference in the number of cases of household registration, age, educational level, sun room, tuberculosis, number of lesion, number of accumulated lung fields, duration of first medication, number of antituberculosis treatment before relapse, discontinuation of anti-tuberculosis treatment, the last drug effect and retreatment of tuberculosis resistant multi-drug awareness, respectively (Plt;0.05). Logistic regression analysis showed that the high risk factors included age, education level, number of tuberculosis lesions, cumulative lung field number of lesions, the duration of the first medication, the number of antituberculous treatment before the relapse,the last drug use, retreatment of pulmonary tuberculosis (Plt;0.05).ConclusionThe number of TB lesions, cumulative lung field count, the duration of the first medication, the number of times before the relapse of anti-TB treatment, the last drug effect, and multi-drug resistant awareness rate related to active screening of these high-risk factors will help to master the local epidemiology of drug resistance data and strengthen the supervision of high-risk population, so as to effectively reduce the incidence of retreated tuberculosis drug resistance.

retreatment; pulmonary tuberculosis; multidrug-resistant; high-risk; factor

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.030

457000 河南 濮阳，濮阳市第五人民医院内科

2017-04-18]