呼出气一氧化氮测定对成人支气管哮喘治疗的指导价值

张晓丰 张春美

呼出气一氧化氮测定对成人支气管哮喘治疗的指导价值

张晓丰 张春美

目的探讨呼出气一氧化氮测定对成人支气管哮喘治疗的指导作用。方法选取于合肥市第一人民医院门诊就诊的74例明确诊断的哮喘患者，所有患者完善呼出气一氧化氮(FeNO)检查，肺功能测定，记录第一秒用力呼气容积(FEV1)及一秒率(FEV1/FVC)，并填写哮喘控制测试(ACT)评分表。根据FeNO值，分为FeNO升高组(n=40)和FeNO正常组(n=34)，两组患者均给予吸入用糖皮质激素/长效β2受体激动剂(ICS/LABA，布地奈德福莫特罗粉吸入剂，160ug，4.5ug)1吸bid规律治疗。3月后复诊，复测FeNO，肺功能(FEV1和FEV1/FVC)及ACT评分量表。结果两组患者治疗后ACT评分较治疗前均有好转(治疗前后有统计学差异，Plt;0.05)，治疗后FeNO升高组较FeNO正常组ACT评分更高，差异具有统计学意义(Plt;0.05)。两组治疗前均无完全控制患者，治疗后FeNO升高组完全控制率明显高于FeNO正常组，差异具有统计学意义(χ2=6.796，Plt;0.05)。两组患者FEV1和FEV1/FVC治疗后较治疗前均有好转(治疗前后有统计学差异，Plt;0.05)，治疗后两组间无统计学差异(Pgt;0.05)。治疗前FeNO升高组FeNO值与ACT评分呈负相关(r=-0.783，Plt;0.05)；治疗前FeNO正常组FeNO值与ACT评分无相关性。两组ACT改善程度与FeNO下降程度均无相关性。结论吸入ICS/LABA对FeNO升高的支气管哮喘患者疗效较好，可用于预测哮喘患者对吸入ICS/LABA治疗的反应，指导哮喘治疗方案。

哮喘；呼出气一氧化氮；ACT；肺功能

支气管哮喘作为最常见的气道炎症性疾病之一，近年来其发病率不但没有下降趋势，反而逐年上升。我国已成为全球哮喘病死率最高的国家之一，因此哮喘的合理治疗以及对治疗效果的早期预测尤为重要。支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，但是不同的支气管哮喘患者抗炎治疗的效果却不尽相同。呼出气一氧化氮(FeNO)作为监测哮喘患者气道炎症的量化指标，是近年研究的热点。本研究将门诊就诊的支气管哮喘患者，根据测定的FeNO值分为两组，均规范吸入布地奈德/福莫特罗粉吸入剂治疗3个月，比较两组病人治疗前后ACT评分及肺功能改善情况，研究FeNO对支气管哮喘抗炎治疗效果的预测价值。

资料与方法

一、对象

选取2015年1月-2016年12月于合肥市第一人民医院门诊就诊的74例哮喘患者，年龄15～60岁，平均年龄37±3.1岁。其中男35例，女39例，首次明确诊断者49例，既往明确诊断者25例。既往有吸入用糖皮质激素(ICS)联合长效β2受体激动剂(LABA)治疗者20例，无ICS/LABA治疗史54例。以FeNO值是否≥25ppb为准，分为FeNO升高组和FeNO正常组。其中，FeNO升高组患者40例，男18例，女22例，平均年龄36±3.6岁。FeNO正常组患者34例，男17例，女17例，平均年龄38±3.2岁。两组基本资料、肺功能结果、ACT结果差异均无统计学意义(Pgt;0.05)。

1 入选标准：① 明确诊断支气管哮喘，诊断标准为GINA2014[1]。② 年龄大于14岁。③ 可独立完成肺功能检测、FeNO检测及ACT问卷。

2 排除标准：① 近1月内有感染性疾病史，包括呼吸道感染及其他部位感染。② 合并慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病等其他呼吸系统疾病，或合并其他系统严重疾病，如肿瘤、免疫系统疾病等。③ 沟通后表示无法配合治疗和/或不能按时复诊并配合检查者。④ 近4周使用全身糖皮质激素(口服或静脉)。⑤ 近4周使用不明成分的平喘药物。

患者停用糖皮质激素及所有支气管扩张剂(β2受体激动剂、茶碱、抗胆碱能药物等)24小时以上，完善ACT评分、肺功能及FeNO检测。然后开始给予规律治疗，布地奈德/福莫特罗粉吸入剂160ug/4.5ug，1吸bid。3个月后复诊，再次完善ACT评分，复查肺功能及FeNO检测。

二、方法

1 ACT评分：在呼吸科有经验的专科医生指导下，患者独立完成ACT评分量表。其中， ACT=25分为完全控制，20-24分为部分控制，lt;20分为未控制。

2 肺功能测定：德国耶格肺功能仪，重复测3次，取其中最佳值，记录FEV1及FEV1/FVC。

3 FeNO检测：FeNO检测仪(无锡尚沃生物科技有限公司)，严格遵循美国胸科学会/欧洲呼吸学会2005推荐的操作标准[2]。患者取坐位，用鼻夹夹紧受试者双鼻，缓慢呼吸数次后，深呼气至残气位，然后含着口器深吸气至肺活量，再缓慢呼气，呼气流速为50mL/s，呼气压力为10-20cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)。主要检测指标:FeNO ( ppb) (1 ppb = 1×10-9mol/L)。

三、统计学处理

结 果

一、ACT评分

两组患者治疗前ACT评分无统计学差异(Pgt;0.05)，治疗后较治疗前均有好转(治疗前后有统计学差异，Plt;0.05)，治疗后FeNO升高组较FeNO正常组ACT评分更高，差异具有统计学意义，Plt;0.05。(见表1)。

表1 两组治疗前后ACT、FEV1和FEV1/FVC比较

二、控制率

两组治疗前均无完全控制患者，治疗后FeNO升高组完全控制率明显高于FeNO正常组，差异具有统计学意义(χ2=6.796，P=0.009)。(见表2)。

表2 两组治疗后完全控制率比较

三、肺功能

两组相比治疗前FEV1和FEV1/FVC均无统计学差异(Pgt;0.05)，治疗后较治疗前均有好转(治疗前后有统计学差异，Plt;0.05)，治疗后两组间仍无统计学差异，Pgt;0.05。(见表1)。

四、相关性分析

治疗前FeNO升高组FeNO值与ACT评分呈负相关(r=-0.783，Plt;0.05)，图1。治疗前FeNO正常组FeNO值与ACT评分无相关性，图2。两组ACT改善程度与FeNO下降程度均无相关性，(见图3、4)。

图1 FeNO升高组FeNO和ACT成负相关

图2 FeNO正常组FeNO和ACT无相关性

图3 FeNO升高组治疗后FeNO下降程度和ACT改善程度无相关性

图4 FeNO正常组治疗后FeNO下降程度和ACT改善程度无相关性

讨 论

当前研究普遍认为支气管哮喘的病理改变为长期慢性炎症损伤、局部免疫紊乱、淋巴细胞浸润和巨噬细胞富集等，这些病理改变导致了小气道的炎症损伤，并逐渐出现气道重塑导致气道结构改变。在最早的1995年全球哮喘防治倡议(GINA)中，哮喘被确立为一种慢性气道炎症性疾病，也在彼时，ICS被推荐为哮喘治疗的一线药物。从1952年McCombs提出全身使用糖皮质激素预防和治疗哮喘恶化开始，糖皮质激素用于治疗哮喘已有60余年历史，但随着越来越多临床观察和研究发现，部分病人使用糖皮质激素治疗效果很难达到完全缓解，故近年来气道炎症表型与哮喘治疗方案的关系越来越受到重视[3]。现在的研究表明，哮喘是分为多种不同表型的。目前主要分为过敏型和非过敏型，嗜酸性细胞增高型与嗜酸性细胞不增高型， 辅助性淋巴细胞(TH2)增高型与TH2不增高型，其中以嗜酸性细胞增高型与嗜酸性细胞不增高型最有意义。因此，哮喘是一种异质性疾病，根据不同的表型应该制定不同的个体化方案[4]。

目前临床上常用监测哮喘炎症的方法，分为有创性和无创性两大类。常用的有创性检测如支气管内膜活检和纤支镜肺泡灌洗，有一定操作难度和风险。常用的无创性检测如外周血嗜酸性粒细胞计数，特异性较差，对气道局部炎症的评估效果有限；而诱导痰细胞分类计数有一定的技术要求，且可能诱发哮喘的发作，临床应用也有一定困难[5]。一氧化氮(NO)是由一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase ,NOS)催化L-精氨酸和氧反应后生成的，目前已知的NO合成酶有三种同工酶：神经元型一氧化氮合酶(nNOS)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、诱导型NO合成酶(iNOS) 。nNOs主要存在于神经组织，在骨骼肌细胞和平滑肌细胞也有表达；eNOS主要存在于血管内皮、支气管内皮；iNOS主要存在于单核巨噬细胞、成纤维细胞和肝细胞，在气道及血管平滑肌细胞也有表达[6]。呼出气一氧化氮(FeNO)1991年被首次发现与嗜酸性粒细胞炎症呈正相关，国内也有很多研究验证了这一结论[7]。因其是一种安全、无创、易操作的气道炎症检测方法[8]，于2006年被全球哮喘防治倡议( GINA) 纳入哮喘管理方案，并且在2008年被列入中华医学会支气管哮喘防治指南。但FeNO用于指导哮喘治疗的临床意义仍有争议，本研究选取门诊就诊哮喘患者，根据FeNO水平是否升高分为2组，定量规律给予吸入布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗，比较两组疗效的差异，探讨FeNO用以指导哮喘治疗方案制定的价值。

本研究数据提示，经规范ICS/LABA治疗后，哮喘控制率均有改善，但FeNO升高组患者ACT评分及完全控制率明显优于FeNO正常组，提示FeNO增高组患者对ICS/LABA治疗更加敏感，与夏清等研究结论一致[9]。FEV1和FEV1/FVC用以评估哮喘患者肺功能的价值是确切的，但是其并不能完全反应患者哮喘症状及炎症改善的情况。本研究显示，两组患者治疗后的ACT评分有显著差异，但FEV1和FEV1/FVC治疗前后均无统计学差异(Pgt;0.05)。

本研究发现，FeNO升高组患者治疗前其ACT评分和FeNO水平呈负相关，提示FeNO水平可用于辅助评估哮喘患者严重程度，与Wang TY[10]等人的研究结果相符，FeNO含量明显增加，提示哮喘急性发作期呼吸道表面炎症反应较重，腺体分泌、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞的趋化运动增强。但FeNO正常组患者治疗前FeNO值与ACT无相关性，据此推断FeNO对于哮喘的诊断以及病情严重程度的评估仍有一定局限性。即FeNO值不升高，仍不能排除哮喘诊断，并且不能作为评估哮喘严重程度的指标；但是若FeNO值升高，FeNO值可作为评估哮喘严重程度的参考指标。Waibel V[11]等及李瑞[12]等研究提示，FeNO和ACQ7以及ACT评分无明显相关性，其设计与本研究不同，未根据FeNO增高与否分别做相关性分析，可能结果不同与此有关。FeNO升高组和FeNO正常组治疗后的ACT改善程度与FeNO降低程度均无相关性，提示治疗后FeNO的下降程度与哮喘患者症状改善程度并不平行。

支气管哮喘的治疗方案中，支气管扩张剂具有非常重要的地位，各哮喘指南及倡议也大多建议联合使用LABA治疗，因此本项研究并未单独使用ICS治疗。但由于LABA抗炎作用很小，所以并未明显影响本研究结果。

糖皮质激素在哮喘的抗炎治疗中举足轻重，但针对不同表型的哮喘，其激素的使用方案、剂量需更加有针对性，使患者更大程度获益，并可尽量减少激素的不良反应。FeNO监测指导的哮喘治疗可显著降低哮喘急性加重的发生，明显改善对哮喘的控制，而整体糖皮质激素的使用并未增加[13]。随着现代医学更加注重的个体化治疗观念的不断发展，FeNO在气道炎症中的价值，使其在哮喘的个体化治疗中的作用引起越来越多的关注，仍有更多的工作需要进一步研究。

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Valueofexhalednitricoxideintreatmentofadultbronchialasthma

ZHANGXiao-feng,ZHANGChun-mei.
DepartmentofRespiratory,theFirstPeople'sHospitalofHefeiCity,Hefei,Anhui230061,China

ObjectiveTo explore the role of exhaled nitric oxide in treatment of adult bronchial asthma.Methods74 patients diagnosed as asthma were selected in the outpatient clinic of the first people's hospital of Hefei city. All patients completed exhaled nitric oxide (FeNO), lung function, the first-second forced expiratory volume (FEV1), one second Rate (FEV1/ FVC), and asthma control test (ACT). The patients were classified into the higher FeNO group (N=40) and the normal FeNO group (n=34) according to FeNO level. All patients were given regular inhaled ICS/ LABA treatment (budesonide formoterol,160ug, 4.5ug) . All patients re-accepted FeNO, lung function (FEV1and FEV1/ FVC) and ACT three months later.ResultsThe ACT score increased in all patients (Plt;0.05). The ACT score was higher in the higher FeNO group than in the normal FeNO group after treatment (Plt;0.05). All patients were not completely controlled before treatment, but the complete control rate of the higher FeNO group increased significantly higher than the normal FeNO group after treatment (χ2=6.796,Plt;0.05). The FEV1and FEV1/ FVC increased in all patients (Plt;0.05). There was no significant difference in FEV1and FEV1/ FVC between the two groups after treatment (Pgt;0.05). There was a negative correlation between the FeNO value and the ACT score in the higher FeNO group (r=-0.783,Plt;0.05). The FeNO value of the FeNO normal group before treatment was not correlated with the ACT score. There was no correlation between the degree of improvement of ACT and the decrease of FeNO.ConclusionICS/LABA has a better effect on patients with bronchial asthma with elevated FeNO, which can be used to predict the response of asthmatic patients

inhaled ICS/LABA therapy, and to guide the treatment of asthma.

asthma; fractional exhaled nitric oxide; asthma control test; lung function

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.014

230061 安徽 合肥 合肥市第一人民医院呼吸内科

张春美，E-mail：zhang_xiaofeng@qq.com

2017-08-11]