结缔组织病合并肺部真菌感染的临床特点及危险因素分析

骆毅 郭春燕 李倩雨 刘玉珠 郑男 吴锐

结缔组织病合并肺部真菌感染的临床特点及危险因素分析

骆毅 郭春燕 李倩雨 刘玉珠 郑男 吴锐

目的探讨结缔组织病(Connective Tissue Diseases,CTD)合并肺部真菌感染的临床特点、相关危险因素；方法将2015年1月至2015年12月我科住院患者中确诊为CTD 201例，分为真菌感染组(n=22)和非感染组(n=179)，分别对性别、年龄、病程、使用抗生素、激素、免疫抑制剂以及实验室检查等危险因素进行Logistic回归分析；结果单因素分析显示年龄、病程、糖皮质激素(日剂量大于30mg)、免疫抑制剂、广谱抗生素的使用、血沉快、白细胞减少、低蛋白血症是CTD合并肺部真菌感染的危险因素，多因素Logistic回归分析中年龄、糖皮质激素(日剂量大于30mg)、免疫抑制剂、广谱抗生素的使用是CTD合并真菌感染的独立危险因素；结论年龄、激素(日使用剂量超过30mg)、免疫抑制剂、广谱抗生素的使用是CTD合并肺部真菌感染的高危因素。

结缔组织病；肺部真菌感染；危险因素

结缔组织病(Connective Tissue Diseases,CTD)是一组多系统受累的慢性自身免疫性疾病，治疗以糖皮质激素及免疫抑制剂为主，在长期免疫抑制治疗过程中极易并发感染，据统计肺部真菌感染的基础疾病中风湿病为第二位[1]。CTD合并肺部真菌感染起病隐匿，临床症状不典型且难以控制，死亡率高，严重影响CTD患者的预后，对风湿科医生是一个极大的挑战。现对2015年我院风湿免疫科住院的CTD患者中合并真菌感染的22例患者的临床资料进行分析，探讨CTD合并肺部真菌感染的临床特点、相关危险因素，为临床更好地预防CTD合并肺部真菌感染发生提供参考。

资料与方法

一、一般资料及方法

回顾性采集2015年1月至12月在南昌大学第一附属医院风湿免疫科住院并确诊为CTD的患者201例，所有CTD患者都符合相应的国际分类标准，真菌感染参照《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》[2]，其中真菌感染者22例，非感染组应用随机表选择同期住院的未合并真菌感染的CTD患者，比较感染与未合并真菌感染两组患者的年龄、性别、病程、联合应用抗生素、激素、免疫抑制剂以及白蛋白水平、白细胞及中性粒细胞计数、ESR、CRP。

二、统计学处理

采用SPSS20.0统计软件进行统计分析，计量资料用中位数表示，组间比较采用秩和检验，计数资料用例数及百分比表示，组间采用χ2检验比较。危险因素分析采用多因素logistic回归分析。检验水准α=0.05,以Plt;0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、CTD合并肺部真菌感染患者一般情况及临床特点分析

201例CTD患者中系统性红斑狼疮患者91例，类风湿关节炎67例，干燥综合症15例,皮肌炎8例,多发性肌炎7例，系统性血管炎7例，系统性硬化症6例。合并肺部真菌感染者中系统性红斑狼疮患者11例，类风湿关节炎4例, 干燥综合症2例，多发性肌炎2例， 系统性血管炎2例，皮肌炎1例, 与非感染组比较，(见表1)，真菌感染组平均年龄显著高于非感染组(61vs 45，Plt;0.05)，日均激素使用量大于30mg有15例(68.2%)，免疫抑制剂应用为20(90.9%)例，使用广谱抗生素的患者为16(72.7%)例，均显著多于非感染组(23.5%，43%，5%，Plt;0.05)。感染组血沉快及低白蛋白血症者显著多于非感染组(Plt;0.05)，而性别、病程、中性粒细胞计数、CRP两组比较无统计学差异，Pgt;0.05,(见表1)。

二、可疑危险因素的单因素分析

将上述危险因素进行Logistic单因素回归分析，结果显示年龄、病程、日均激素使用量大于30mg、免疫抑制剂及广谱抗生素的应用以及合并低蛋白血症、外周白细胞计数、血沉增快是肺部真菌感染的危险因素(见表2)。

三、多因素的逐步回归分析

以上述单因素分析有意义的变量为自变量，以是否感染为因变量，采用向前LR法，进入Logistic逐步回归分析，结果显示年龄、激素(日剂量大于30mg)、免疫抑制剂及广谱抗生素的应用是肺部真菌感染的独立危险因素(见表3)。

讨 论

结缔组织病(connective tissue disease，CTD)是一组自身免疫性疾病，主要包括系统性红斑狼疮、干燥综合症、多发性肌炎/皮肌炎等，其特征是多系统受累及血清中存在多种自身抗体，治疗以激素及免疫抑制剂为主，而感染是免疫抑制治疗的常见并发症。据报道，类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎合并感染的发生率分别为8.1%-55%、14%-50%、30%-40%[3]，肺部感染据据统计占84%左右[4-5]。近年来真菌感染率逐渐上升, 1993年美国 的115家医院真菌感染调查显示，20世纪90年代是80年代住院患者的深部真菌感染率的1.9倍[6]，而国内在2004年调查显示深部真菌感染率为20世纪90年代的2.4倍[7]。CTD合并深部真菌感染死亡率相对更高，据韩国报道，系统性红斑狼疮合并真菌感染的死亡率高达46.7%[8]，因此寻找CTD发生真菌感染的风险因素，筛查危险人群以预防用药，对降低病死率有重要临床意义[9]。

表1 真菌感染组与非感染组相关因素分析

注:a由于年龄和疾病病程不符合正态分布，故使用秩和检验，检验值为Z。

表2 真菌感染组与对照组单因素分析

注：B,偏回归系数；SE，标准差；Wald,统计量；OR,优势比；95%CI, 95%可信区间

表3 真菌感染组与对照组多因素分析

注：B,偏回归系数；SE，标准差；Wald,统计量；OR,优势比；95%CI, 95%可信区间

本研究显示年龄、日均激素使用量大于30mg、免疫抑制剂及广谱抗生素的使用是 CTD 继发真菌感染的独立危险因素。研究表明年龄60岁以上者使用免疫抑制治疗后容易发生严重感染，这与老年人黏膜屏障作用减弱、免疫功能降低有关[10]。我们的研究显示合并真菌感染的CTD患者中位数年龄为61岁，这可能是由于合并基础疾病CTD的原因，因此中老年CTD患者在治疗原发病的同时需特别注意预防真菌感染。

有报道[11]，当激素等效泼尼松剂量超过15 mg/d时，感染的风险明显增加。本研究显示使用激素日剂量超过30mg时肺部真菌感染风险明显升高(OR 4.512,P=0.034)。这可能是由于激素使用过程中抑制了细胞免疫[12]、炎症反应，以及抑制中性粒细胞和单核细胞的杀菌活性[13]，另外也可改变淋巴细胞的结构与功能，从而抑制保护性抗体的产生，增加感染的风险。免疫抑制剂在抑制细胞及体液免疫达到治疗目的的同时，由于抑制了免疫应答造成真菌感染率上升，如研究所示使用免疫抑制剂肺部真菌感染危险性甚至高于激素及抗生素的使用(OR 10.041,P=0.008)。

为减少CTD患者真菌感染率，在临床工作中应严格控制糖皮质激素用量及治疗时间，严格把握免疫抑制剂的使用指征,尤其是对于老年CTD患者，免疫抑制治疗应权衡利弊以降低继发感染风险。抗生素应避免长时间、联合应用，应根据药敏结果针对性使用[14]。对于同时具备多个真菌感染风险的CTD患者可以预防用药，以降低 CTD合并真菌的病死率。

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Clinicalanalysisofriskfactorsonpulmonaryfungalinfectioninpatientswithconnectivetissuediseases

LUOYi,GUOChun-yan,LIQian-yu,LIUYu-zhu,ZHENGNan,WURui
DepartmentofRheumatology,theFistAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang,Jiangxi330000,China

ObjectiveTo explore the characteristics of hospitalized connective tissue disease (CTD) patients with pulmonary fungal infection and identify the risk factors.MethodsThe files of 201 CTD patients admitted to our hospital from January 2015 to December 2015 were retrospectively reviewed. A total of 22 CTD patients with pulmonary fungal infection were enrolled into this study and assigned to the experimental group, while 179 uninfected CTD patients were assigned to the control group. Their age, gender, disease course, use of glucocorticoid, use of antibiotics and laboratory indicators were recorded and risk factors were calculated by logistical regression analysis.ResultsThe univariate analysis showed that the age, disease course, application of glucocorticoid (gt;30mg/D), use of antibiotics and immunosuppressant, increase of erythocyte sedimen, leukopenia, and hypoproteinemia were the risk factors for CTD patients with pulmonary fungal infection. The multivariate logistic regression analysis showed age, application of glucocorticoid (gt;30mg/D), use of antibiotics and immunosuppressant were the independent risk factors for CTD patients with pulmonary fungal infection.ConclusionThe risk factors of fungal infection in CTD patients include elder age, application of glucocorticoid with more than 30mg daily and administration of immunosuppressant and broad-spectrum antibiotics.

connective tissue disease; pulmonary infection; risk factors

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.013

330000 江西 南昌，南昌大学第一附属医院风湿免疫科

吴锐，Email：tcmclinic@163.com

2017-01-20]