尿毒症患者冠状动脉钙化与血压变异性的相关性研究*

胡闪闪 ，杨宁 ，孙喜霞 ，李平 ，王大鹏 ，于长青

[大连医科大学附属第一医院（辽宁省转化医学中心）1.肾内科，2.心脏CT检查科，辽宁 大连 116011]

尿毒症患者冠状动脉钙化与血压变异性的相关性研究*

胡闪闪1，杨宁1，孙喜霞2，李平1，王大鹏1，于长青1

[大连医科大学附属第一医院（辽宁省转化医学中心）1.肾内科，2.心脏CT检查科，辽宁 大连 116011]

目的探讨尿毒症患者血管钙化与血压变异性的相关性。方法收集患者的一般资料，利用24 h动态血压仪检测脉压、血压变异系数及昼夜节律变化，利用双源螺旋CT对心脏平扫，计算冠状动脉（冠脉）钙化评分，分析冠脉钙化评分与血压变异的相关性。结果72例尿毒症患者，冠脉钙化阳性组与阴性组相比，24 h脉压、日间脉压、夜间脉压、独立于夜间收缩压的变异系数及独立于夜间舒张压的变异系数升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；按冠脉钙化评分分组，中度钙化组与阴性组比较，24 h脉压、日间脉压及夜间脉压升高，差异有统计学意义性（P＜0.05）。相关性分析显示，冠脉钙化评分与24h收缩压变异系数（r=0.468，P=0.028）、夜间收缩压变异系数（r=0.641，P=0.001）、独立于24 h收缩压的变异系数（r=0.540，P=0.009）及独立于夜间收缩压的变异系数（r=0.756，P=0.000）均正相关。结论尿毒症患者冠脉钙化阳性组的脉压及夜间血压变异系数高于阴性组；尿毒症患者冠脉钙化评分与收缩压变异系数正相关。

血压变异性；血管钙化；尿毒症

心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者的主要死亡原因。尿毒症患者血管钙化发生率达80%，血管钙化是心血管事件发生及死亡的危险因素[1]。近期在心血管方面的研究发现，血压变异性（blood pressure variability，BPV）对CVD的发生有很高的预测价值，与心血管疾病和死亡率相关[2]，那么在尿毒症患者两者之间有无关联呢？目前，国内外关于这方面的研究较少。因此，对尿毒症患者血管钙化和BPV的相关性进行研究，探讨防治血管钙化的有效途径。

1 资料与方法

1.1 研究对象

入选标准：①符合美国国家肾脏基金会所属的肾脏病预后质量倡议（KDOQI）工作组2002年提出的CKD定义标准，根据肾脏病膳食改良（MDRD）公式估算肾小球滤过率（evaluate glomerular filtration rate，eGFR）＜15 ml/（min·1.73 m2）的慢性肾脏病5期患者，不论是否有高血压；②签署知情同意书。排除标准：①先天性心脏病、严重的心律失常、行冠状动脉（冠脉）搭桥或支架植入术者；②恶性肿瘤患者；③严重肝功能不全者；④恶性高血压患者；⑤需长时间的卧床，不能配合完成检查者。研究方案经院伦理委员会审核同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料 记录性别、年龄、原发病、既往病史及服用的药物。

1.2.2 血压变异性的检测 ①检测方法：采用90207-18Q型号动态血压监测仪（美国太空公司），测量患者左侧上肢肱动脉24 h血压，白昼（6∶00～22∶00）每 30 min测压1次，夜间（22∶00～6∶00）每1 h测压1次。有效读数范围，收缩压：70～250 mmHg；舒张压：30～130 mmHg；脉压差：20～160 mmHg。24 h动态血压有效读数＞80%或血压读数间断＜2 h可采用，否则需重新检测[3]；②检测指标：a脉压（pulse pressure，PP），24h 脉压（24hPP），日间脉压（day pulse pressure，dPP），夜间脉压（nightpulsepressur，enPP）；b血压昼夜节律，以夜间血压下降百分率表示，分为夜间收缩压下降百分率（decreased percentage of nocturnal systolic blood pressure，RS）和夜间舒张压下降百分率（decreased percentage of nocturnal diastolic blood pressure，RD）。根据夜间血压下降百分率的幅度分为以下4类：非杓型血压（＜10%），杓型血压（10%～20%），深杓型或超杓型（＞20%），夜间血压不降反而升高为反杓型；③变异系数（variable coefficient，CV）：为各个时段的动态血压标准差除以动态血压的平均值，再乘以100%[4]。CV可避免过高的血压对BPV的影响，能准确的反映BPV。包括24 h收缩压变异系数（variable coefficient of 24-hour systolic blood pressure，24 h CVSBP）、24 h 舒张压变异系数（variable coefficient of 24-hour diastolic blood pressure，24 h CVDBP）、日间收缩压变异系数（variable coefficient of daytime systolic blood pressure，dCVSBP）、日间舒张压变异系数（variable coefficient of daytime diastolic blood pressure，dCVDBP）、夜间收缩压变异系数（variable coefficient of nocturnal systolic blood pressure，nCVSBP） 和夜间舒张压变异系数（variable coefficient of nocturnal diastolic blood pressure，nCVDBP）。CV 在一定范围内仍受到血压水平的干扰，因而近期提出一个新概念，即独立于血压的变异系数（variation independent of mean，VIM）。VIM=血压标准差/X，X为血压水平与标准差之间的关系指数，不同人群X值不同，ROTHWELL等[2]的研究认为X的值是1.78。VIM包括以下指标：独立于24 h收缩压的变异系数（coefficient of variation independent of 24-hour systolic blood pressure，24 hCVS）、独立于 24h 舒张压的变异系数（coefficient of variation independent of 24-hour diastolic blood pressure，24 hCVD）、独立于日间收缩压的变异系数（coefficient of variation independent of daytime systolic blood pressure，dCVS）、独立于日间舒张压的变异系数（coefficient of variation independent of daytime diastolic blood pressure，dCVD）、独立于夜间收缩压的变异系数（coefficient of variation independent of nocturnal systolic blood pressure，nCVS）和独立于夜间舒张压的变异系数（coefficient of variation independent of nocturnal diastolic blood pressure，nCVD）。

1.2.3 冠脉钙化评分 利用双源螺旋CT扫描机（德国西门子公司），计算冠脉钙化评分，冠脉钙化程度经Agatston评分量化[5]。冠脉血管主要的4个分支分别为左主干（left main，LM）、左前降支（left anterior descending branch，LAD）、左回旋支（left cir cumflex，LCX）及右冠脉（Right coronary artery，RCA）。分别计算4个冠脉分支的评分，最后总和即为冠脉钙 化 评 分 （coronary artery calcification score，CACS）。根据Rumberger的分类方法，钙化可划分为如下4种类型：①CACS＜10分无钙化；②CACS在11～100分为轻度钙化；③CACS在101～400分为中度钙化；④CACS＞400分为重度钙化。CACS＞10分为冠脉钙化阳性，CACS＜10分为冠脉钙化阴性。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较做t检验或方差分析，相关分析用Pearson法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

2014年3月-2016年3月于大连医科大学附属第一医院肾内科住院患者88例，因检查资料不完整脱落16例，符合标准共计72例。其中，男性34例，女性38例；平均（58.87±14.00）岁；根据原发病，病例分布为慢性肾小球肾炎29例，糖尿病肾病18例，高血压性肾损害14例，多囊肾8例，药物性肾病3例。患者服用的降压药物有：苯磺酸氨氯地平、奥美沙坦、硝苯地平控释片、替米沙坦、阿罗洛尔及琥珀酸美托洛尔。

2.2 不同程度的冠脉钙化间血压变异性比较

2.2.1 冠脉钙化评分病例分布 72例行冠状动脉CT的尿毒症患者，冠状动脉钙化阳性率为50%（36例），冠状动脉钙化越重累及冠状动脉分支就越多，以左前降支最为常见，冠状动脉钙化影像。见图1。

图1 尿毒症患者冠脉CT影像

2.2.2 冠脉钙化阴性组与阳性组间血压变异性的比较 冠脉钙化阳性组较阴性组24 hPP、dPP、nPP、nCVS及nCVD均升高，差异有统计学意义；冠脉钙化阳性组较阴性组dCVDBP降低，差异有统计学意义 。 两 组 间 24hCVSBP、24 hCVDBP、dCVSBP、nCVSBP、nCVDBP、24 hCVS、24 hCVD、dCVS、dCVD、RS及RD差异无统计学意义。见表1。

2.2.3 冠脉钙化程度不同的组间血压变异性比较进一步按冠脉钙化评分分级，发现不同钙化程度的4 组间 24 hPP、dPP、nPP、nCVDBP 及 nCVD 差异有统计学意义。轻度钙化组nCVDBP与阴性、中度、重度钙化组相比升高；轻度钙化组nCVD与阴性组、重度钙化组相比升高；中度钙化组较阴性组24 hPP、dPP、nPP均升高；中度钙化组较阴性组dCVDBP降低。余任意两组间比较24 hCVSBP、24 hCVDBP、dCVSBP、nCVSBP、24 hCVS、24 hCVD、dCVS、dCVD、nCVS、RS及RD差异无统计学意义。见表2。

表1 冠脉钙化阴性组与阳性组相关指标的比较

续表1

2.3 CACS与BPV的相关性

CACS 分别与 24 h CVSBP、nCVSBP、24 hCVS及 nCVS 呈正相关，与24 hPP、dPP、nPP、24 hCVDBP、24 hCVD、dCVSBP、dCVDBP、nCVDBP、dCVS、dCVD、nCVD、RS及RD均无相关（见表3和图2）。

表2 冠脉钙化不同程度组相关指标的比较 （±s）

表2 冠脉钙化不同程度组相关指标的比较 （±s）

注：1）与阴性组比较，P ＜0.05；2）与中度组比较，P ＜0.05；3）与重度组比较，P ＜0.05

组别男/女/例年龄/岁TG/（mg/dl）TC/（mg/dl）LDL-C/（mg/dl）Ca/（mmol/L）P/（mmol/L）Cre/（μmol/L）阴性组（n=34） 16/18 51.58±14.52 132.23±60.65 164.14±54.01 107.83±38.14 1.86±0.21 2.22±0.55 842.90±520.83轻度组（n=16） 7/9 59.29±16.94 138.72±142.10 148.60±67.24 93.48±41.25 2.01±0.17 2.54±1.19 911.20±618.82中度组（n=12） 4/8 57.5±14.85 106.5±96.87 162.5±84.14 99.59±57.14 2.06±0.13 1.39±0.09 549.50±381.13重度组（n=12） 3/7 71.0±8.18 135.66±119.20 156.66±44.63 94.86±35.04 1.99±0.26 1.96±0.62 590.00±279.65 χ2/F值 1.338 1.479 0.055 0.105 0.223 1.134 1.201 0.436 P值 0.720 0.25 0.982 0.956 0.879 0.359 0.335 0.729组别BUN/（mmol/L）FPG/（mmol/L）iPTH/（pg/ml）24 hPP/mmHgdPP/mmHgnPP/mmHg24 hCVSBP/%阴性组（n=34） 34.48±15.20 4.97±1.347 345.21±262.18 53.00±13.25 52.73±13.44 53.45±14.45 7.90±2.00轻度组（n=16） 38.19±17.26 5.51±2.32 307.70±364.97 65.75±11.18 52.73±10.19 63.50±12.72 6.90±1.80中度组（n=12） 29.12±0.29 8.73±5.77 192.55±18.17 65.75±11.481） 74.75±11.091） 63.50±14.681） 7.40±1.60重度组（n=12） 35.48±7.03 5.95±2.02 114.05±132.58 57.00±8.89 56.67±10.70 59.33±4.04 10.00±3.20 χ2/F值 0.215 1.76 0.631 3.709 3.604 3.607 1.377 P值 0.885 0.187 0.604 0.031 0.034 0.034 0.282组别 24 hCVDBP/% dCVSBP/% dCVDBP/% nCVSBP/% nCVDBP/% 24 hCVS阴性组（n=34） 11.10±3.30 7.90±2.10 10.90±3.20 6.30±3.00 8.80±3.60 6.00±1.50轻度组（n=16） 9.70±2.40 6.30±1.50 7.90±2.30 8.10±2.10 14.30±3.301）2）3） 5.80±0.80中度组（n=12） 7.90±1.20 7.30±2.00 7.30±1.501） 6.50±2.30 9.60±0.30 7.10±2.20重度组（n=12） 9.90±1.10 9.00±3.20 9.60±1.00 9.70±6.30 8.20±1.60 8.10±2.60 χ2/F值 1.36 1.005 2.222 0.944 3.513 1.573 P值 0.287 0.414 0.121 0.440 0.037 0.231组别 24 hCVD dCVS dCVD nCVS nCVD RS/% RD/%阴性组（n=34） 5.20±1.50 6.10±1.70 5.10±1.60 4.70±1.50 3.90±1.10 1.70±5.00 3.50±9.20轻度组（n=16） 4.80±1.50 5.30±0.80 4.00±1.40 6.50±1.00 6.80±1.601）3） 4.00±5.10 3.30±6.50中度组（n=12） 4.30±1.10 7.10±2.50 4.00±1.20 6.60±3.00 5.20±0.50 -3.20±2.70 -2.10±7.40重度组（n=12） 4.80±0.30 7.20±2.50 4.60±0.30 8.10±5.90 4.10±1.60 -1.90±10.40 0.10±9.90 χ2/F值 0.476 0.861 1.126 1.732 5.961 1.405 0.504 P值 0.703 0.479 0.365 0.196 0.005 0.274 0.684

表3 CACS与BPV的相关性

图2 CACS与BPV的相关性

3 讨论

正常情况下，血压在一定范围内呈周期性波动，有恒定的昼夜规律，呈现类似杓型的“双峰一谷”波动曲线。BPV指一段时间内血压波动的程度，能更好地反映血压的变化，较血压水平更具有临床价值。在本研究中，72例行ABPM的尿毒症患者，非杓型血压为77.8%（56例），杓型血压为22.2%（16例），表明多数患者失去正常的昼夜节律。国内外多项研究显示，CKD患者非杓型血压发生率较高。对825例高血压患者历经15年的观察表明，收缩压变异性是肾功能恶化的独立决定因子[6]。随着肾功能的恶化，收缩压变异性要高于舒张压变异性，夜间血压变异性要高于日间血压变异性。可能机制为肾小球滤过率下降，致使日间排钠量减少，引起水钠潴留，而作为代偿夜间排钠增多，使夜间血压降低幅度明显增大，以致出现血压昼夜节律异常。也可能与自主神经功能异常、血管活性物质代谢紊乱等相关。

目前BPV的发生机制尚未达到统一认识，影响因素较为复杂，30%～60%由基因变异决定。除外遗传因素，可能存在多种不同因素在同一时间影响血压波动。推测的机制有：①压力反射敏感性下降。BPV受压力感受器敏感性的影响最大，并与其呈负相关，敏感性越高，血压波动程度就越小。压力反射功能损害抑制血压波动，导致血压变异性提高。KAUR等[7]对尿毒症患者肾移植后研究发现，与透析时相比压力反射功能得到恢复，动脉僵硬度改善和BPV降低；②炎症因子可诱使血管收缩并升高血压，进而导致BPV增大；③神经系统调节功能紊乱。BPV由中枢神经系统调控，白天主要受交感神经调节，表现为BPV增加，夜间主要受迷走神经调节，BPV减小。因此，当神经系统的调节功能紊乱时，将出现异常的血压昼夜节律。而最新的多中心研究表明，对顽固性高血压患者施行去肾神经术后，24h血压变异性、日间和夜间血压变异性没有影响[8]；④血管钙化和血脂代谢紊乱所形成的动脉粥样斑块，可降低血管壁的顺应性，进而引起BPV异常。

BPV增大，会增加心血管事件发生率。对1618例CKD 2～5期的患者研究表明，长期收缩压变异性是患者死亡风险和心血管事件的独立预测因子，不受基础血压水平影响[9]。血管发生钙化时，血管硬度也随之增大，进而引起脉压差、收缩压的升高，反之日间、夜间的脉压变化亦可导致动脉硬化的发生[10]。动物实验也表明，BPV与血管钙化相关[11-12]，BPV增加可以加重肾功能恶化[13]。对21 245例患者，随访3.5年的ALLHAT研究显示，BPV是肾功能进展的独立危险因素[14]。在本研究中，冠脉钙化阳性组较阴性组脉压升高，进一步按冠脉钙化评分分级发现，中度钙化组比阴性组24 hPP、dPP及nPP升高，而重度钙化组较阴性组脉压差异无统计学意义，考虑可能与样本量较少有关。

BPV增高与靶器官损害相关[15]，GOSMANOVA等[16]认为收缩压的变异性与心血管疾病肾脏疾病和死亡率相关。笔者的研究显示，CACS与24hCVSBP、24 hCVS、nCVSBP及nCVS呈正相关。其原因可能是CACS越高，动脉钙化越严重，动脉硬度越大，压力反射敏感性下降进而引起BPV的增加。反过来，BPV增加导致组织灌注量不稳定，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，造成动脉内膜及中膜损伤，促进钙化形成，加剧血管壁的炎症反应，两者进一步使BPV增加，形成恶性循环。

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（王荣兵 编辑）

Association between blood pressure variability and vascular calcification in uremic patients*

Shan-shan Hu1,Ning Yang1,Xi-xia Sun2,Ping Li1,Da-peng Wang1,Chang-qing Yu1
(1.Department of Nephrology,2.Department of cardiac CT examination,the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian,Liaoning 116011,China)

ObjectiveTo investigate the association between vascular calcification and blood pressure variability (BPV)in uremic patients.MethodsMedical history and laboratory values of the uremic patients were collected.Pulse pressure (PP),blood pressure variability and circadian rhythm of each patient were recorded by ambulatory blood pressure monitoring(ABPM).Coronary artery calcification score(CACS)of each patient was calculated by plain scan dual-resource spiral CT,and correlation between CACS and BPV was analyzed.ResultsIn 72 uremic patients who

coronary CT scan and ABPM,coronary calcification positive group presented significantly higher 24 hPP,dPP,nPP,nCVS and nCVD(P＜0.05)compared with coronary calcification negative group.Moderate calcification group presented significantly higher 24 hPP,dPP and nPP(P＜0.05)compared with coronary calcification negative group.The CACS was significant positive correlated with 24 h CVSBP(r=0.468,P=0.028),nCVSBP(r=0.641,P=0.001),24 h CVS(r=0.540,P=0.009)and nCVS(r=0.756,P=0.000)respectively.ConclusionsCoronary calcification positive group presents higher PP and night blood pressure variability coefficient over negative group.CACS and systolic pressure variability coefficient are positively correlated.

uremia;blood pressure variability;vascular calcification

R544

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.27.012

1005-8982（2017）27-0064-07

2017-06-20

大连市优秀青年科技人才基金（No：2008J23JH036）

于长青，E-mail：y_ch_q@163.com；Tel：0411-83635963