替吉奥或吉西他滨联合顺铂一线治疗EGFR野生型晚期非小细胞肺癌40例临床评价

施湘萍

（长江航运总医院武汉脑科医院，湖北 武汉 430010）

替吉奥或吉西他滨联合
顺铂一线治疗EGFR野生型晚期非小细胞肺癌40例临床评价

施湘萍

（长江航运总医院武汉脑科医院，湖北 武汉 430010）

目的 探讨替吉奥或吉西他滨联合顺铂一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)野生型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床疗效。方法 选择2015年 6月至2017年1月诊断为EGFR野生型晚期NSCLC的初治患者80例，随机分为对照组和观察组，各40例。对照组患者采用吉西他滨联合顺铂治疗，观察组患者采用替吉奥联合顺铂治疗，两组均以21 d为1个周期，至少治疗4个周期。对比两组患者疾病控制率（DCR）、总有效率（ORR）、无进展生存期（PFS）和中位生存期情况，以及毒副反应发生情况。结果 观察组患者DCR和ORR均明显大于对照组患者，PFS和中位生存期延长，Ⅲ～Ⅳ级毒副反应总发生率显著低于对照组（P＜0.05）。结论 替吉奥联合顺铂一线治疗EGFR野生型晚期NSCLC安全性和有效性均较好，优于吉西他滨联合顺铂方案，但结果还需进一步验证。

替吉奥；吉西他滨；顺铂；表皮生长因子受体野生型；晚期非小细胞肺癌；临床疗效；安全性

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，有75% ～80%为非小细胞肺癌（NSCLC），30% ～70%的患者确诊时已处于中晚期，丧失了早期手术切除机会，5年生存率低于20%[1]。放射治疗和化学治疗(简称放化疗)是晚期NSCLC患者的主要治疗方法，根据基因型和组织学类型选择高效、低毒和靶向性药物可延长患者的生存期。表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂适用于EGFR基因突变患者[2]，而EGFR野生型以含铂的两药联合化疗为主，主要药物有多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨和贝伐单抗等[3]。替吉奥由氟尿嘧啶衍生物组成，成分包括替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾。陈灿等[4]的研究表明，替吉奥联合顺铂治疗EGFR野生型晚期NSCLC疗效优于吉西他滨联合顺铂，能更有效地杀伤癌细胞，调节原癌基因和抑癌基因的表达。孙成晖等[5]的研究证实，替吉奥联合顺铂一线治疗EGFR野生型晚期NSCLC疗效较好，不良反应较轻。基于此，我中心应用替吉奥与吉西他滨分别联合顺铂一线治疗EGFR野生型晚期NSCLC，评价其临床价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：组织病理确诊NSCLC，Ⅲb或Ⅳ期；组织基因测序证实为EGFR野生型；有实体瘤疗效评价标准（RECIST，V1.1）定义的可测量病灶，无远处(肝、脑等组织)转移；美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～2分；年龄18～75岁；预计生存期大于4个月；能坚持完成至少4个周期化疗；临床资料完整，患者对研究知情同意并签署知情同意书。

排除标准：其他部位原发性恶性肿瘤；严重心、肝、肾、脑等功能障碍，合并其他肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病；同时参与其他研究。

病例选择与分组：连续选择2015年6月至2017年1月诊断为EGFR野生型晚期NSCLC的初治患者80例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各40例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n＝40)

1.2 方法

对照组患者采用吉西他滨联合顺铂治疗，即给予注射用盐酸吉西他滨（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字 H20030104，规格为每支 0.2 g）1 000 mg ／m2，加入100 mL 0.9%氯化钠注射液，静脉滴注30 min，第1和第8天；顺铂注射液（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字 H20010743，规格为每支 200 mL ∶20 mg）75 mg ／m2，静脉滴注，第1天；21 d为1个周期。观察组患者采用替吉奥联合顺铂治疗，即给予替吉奥胶囊（山东新时代药业有限公司，国药准字H20080802，规格为每粒20 mg）口服，每次 40～60 mg（体表面积＜1.25 m2给予 40 mg，1.25 ～ 1.5 m2给予 50 mg，≥1.5 m2给予 60 mg），每天2次，第1～14天；顺铂应用同上，21 d为1个周期。两组患者均至少化疗4个周期，期间给予保肝、护肾、止吐对症治疗，发生药物性骨髓抑制时应用粒细胞集落刺激因子（G－CSF）治疗，顺铂在应用前1天进行水化。

1.3 观察指标和评价标准

对比两组患者的疾病控制率（DCR）和总有效率（ORR）、无进展生存期（PFS）和中位生存期，以及毒副反应发生情况。随访时间截至2017年8月，中位时间为15.0个月。

根据RECIST将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），其中 CR 定义为病灶完全消失，至少维持4周；PR定义为肿瘤缩小不少于50%，且无病灶进展或新病灶，至少维持4周；SD定义为肿瘤缩小低于50%或增大未超过25%，至少维持4周；PD定义为任一可测病灶增加超过25%或出现新病灶。疾病控制（DC）＝CR＋PR＋SD，总有效（OR）＝CR＋PR。

根据世界卫生组织（WHO）化疗药物毒副反应和分级标准，比较两组患者Ⅲ～Ⅳ级不良反应(恶心呕吐、口腔溃疡、腹泻、粒细胞减少及血小板下降)发生率。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0统计学软件进行分析。计量资料以均数±标准差（）表示，行独立样本 t检验；计数资料以百分率表示，行 χ2检验；PFS和中位生存期采用Kaplan－Meier模型，Log－rank χ2检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n＝40]

表3 两组患者Ⅲ～Ⅳ级毒副反应比较[例（%），n＝40]

表4 两组患者PFS和中位生存期比较（月）

3 讨论

EGFR突变型仅占晚期NSCLC患者的10%～30%[6]。针对EGFR野生型患者多采用含铂的两药联合化疗，常规化疗药物毒副反应大，贝伐单抗可拮抗VEGF作用，抑制肿瘤生长，但可增加致命性大咯血的风险，不适用于鳞癌[7]。替吉奥中成分替加氟是5－氟尿嘧啶的前体，可转化为5－氟尿嘧啶发挥抗肿瘤作用；吉美嘧啶能抑制5－氟尿嘧啶的分解，增加体内药物浓度；奥替拉西能阻断5－氟尿嘧啶的磷酸化，降低药物在胃肠道的分布，从而降低毒副反应[8]。

本研究结果显示，观察组疾病控制率和总有效率均明显大于对照组，PFS和中位生存期延长，Ⅲ～Ⅳ级毒副反应总发生率显著低于对照组（P＜0.05）。可见，替吉奥联合顺铂一线治疗EGFR野生型晚期NSCLC患者安全性和有效性均较好，优于吉西他滨联合顺铂方案，但结果还需进一步验证。王碧荣等[9]还认为，替吉奥在EGFR野生型晚期NSCLC一线化疗失败后的维持治疗中仍有较满意的临床疗效，安全性可，效果优于吉西他滨。陈灿等[4]研究指出，替吉奥联合顺铂治疗EGFR野生型晚期NSCLC的疗效可能与降低肿瘤多种分子如癌胚 抗 原 （CEA）、神 经 元 特 异 性 烯 醇 化 酶 （NSE）和cyfra21－1的表达，抑制畸胎瘤细胞源性生长因子（PCDGF）、VEGF和TK－1的释放和活性，抑制原癌基因 Pim－1，LUNX，PFKFB3和 Ki67的激活，诱导抑癌基因TCF21，PDCD5，ASPP2和p53的激活，从而产生抗肿瘤增殖、促进肿瘤细胞凋亡的作用。目前，替吉奥在胃癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤的治疗中有较好的应用价值[10]。Satouchi等[11]的研究证实，替吉奥联合顺铂治疗晚期NSCLC有较好疗效。Okamoto等[12]的研究表明，替吉奥联合卡铂治疗晚期NSCLC的中位生存期可达15.2个月，1年生存率约为57.3%，效果较理想。

综上所述，替吉奥联合顺铂一线治疗EGFR野生型晚期NSCLC有较好的安全性和有效性，优于吉西他滨联合顺铂方案。不足之处在于样本量较小，随访时间较短，还需要进一步研究和验证。

[1]阎 飞，李兴华.替吉奥化疗应用于中晚期肺癌的近期疗效和安全性评估[J].中国肿瘤临床与康复，2013，20（4）：359 －361.

[2]李付海，白 桦，李夏南，等.EGFR突变状态对Ⅲ期非鳞非小细胞肺癌患者放化疗近期疗效和长期生存的预测价值[J].中国肺癌杂志，2011，14（9）：715 －718.

[3]王先国，周 远，李 宇，等.培美曲塞联合替吉奥胶囊治疗晚期老年非小细胞肺癌的临床研究[J].中国医学创新，2015，12（31）：32 － 35.

[4]陈 灿，房 卿，周庆元.替吉奥＋顺铂与吉西他滨＋顺铂对EGFR野生型晚期NSCLC患者血清及肿瘤组织中恶性指标的影响[J].海南医学院学报，2016，22（15）：1710 － 1713.

[5]孙成晖，吴国强，严伟红，等.替吉奥和吉西他滨分别联合顺铂一线治疗EGFR野生型的晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].中国医院药学杂志，2015，35（23）：2129 － 2132.

[6]秦 娜，张 权，王敬慧，等.EGFR基因状态与晚期非小细胞肺癌患者一线化疗疗效的关系[J].中国肺癌杂志，2015，18（3）：131 － 137.

[7]Dansin E， Cousin S， Lauridant， et al.Bevacizumab in thoracic oncology：Results and practical aspects[J].Rev Pneumol Clin，2013，69（3）：159 － 169.

[8]龙翔宇，戴路明，王新远，等.替吉奥联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察[J].临床肺科杂志，2014，19（6）：1083 －1085.

[9]王碧荣，李卫东，邓旭斌，等.替吉奥维持治疗EGFR野生型晚期非小细胞肺癌临床观察[J].中国现代医生，2016，54（19）：87 － 90.

[10]陈敬华，申维玺，厦俊贤，等.多西他赛联合奥沙利铂和替吉奥与DCF方案一线治疗晚期胃癌的对比研究[J].中华肿瘤防治杂志，2015，22（2）：134 －137.

[11]Satouchi M，Kotani Y，Katakami N，et al.Randomized phase Ⅱstudy of two different schedules of gemcitabine and oral S－1 in chemonaivepatientswithadvancednon －smallcelllungcancer[J].J Thorac Oncol，2010，5(5)：696 － 701.

[12]Okamoto I，Yoshioka H.Pahse trial comparing oral S－1 plus carboplatin with paclitaxel plus carboplatin in chemotherapy of patients with advanced non － small－ cell lung cancer：Results of a West Japan Oncology Study[J] .Clin Oncol， 2010， 28（36）：5240－5246.

Clinical Evaluation of S－1 or Gemcitabine Combined with Cisplatin for First－Line Treatment of Advanced Non－Small Cell Lung Cancer with EGFR Wild Type in 40 Cases

Shi Xiangping
（ Yangtze River Shipping General Hospital， Wuhan Brain Hospital， Wuhan， Hubei， China 430010）

Objective To investigate the clinical effect of S － 1 or gemcitabine combined with cisplatin for first－ line treatment of advanced non－small cell lung cancer （NSCLC） with EGFR wild type.Methods Totally 80 patients diagnosed as advanced NSCLC with EGFR wild type from June 2015 to January 2017 were selected and randomly divided into the control group and the observation group，40 cases in each group.The control group was given gemcitabine combined with cisplatin，while the observation group was given S － 1 combined with cisplatin.21 d was a course of treatment，and the patients should be treated for at least 4 courses.The disease control rate （DCR），overall remission rate （ORR），progression free survival （PFS），median survival time and the incidence of toxic and side effects were compared between the two groups.Results The DCR and ORR of the observation group were significantly higher than those of the control group，the PFS and median survival time were prolonged，and the total incidence rate of Ⅲ － Ⅳ toxic and side effects was significantly lower than that of the control group （P ＜ 0.05）.Conclusion S－1 combined with cisplatin for the first－line treatment of advanced NSCLC with EGFR wild type has good effect and safety，it is better than gemcitabine combined with cisplatin，but the result still needs further study for verification.

S － 1；gemcitabine；cisplatin；EGFR wild type；advanced non － small cell lung cancer；clinical effect；safety

R969.4；R979.1

A

1006－4931(2017)22－0052－03

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.22.018

施湘萍，大学本科，中级药师，研究方向为医院药学，(电子信箱)55749395＠qq.com。

2017－08－16)