成人肾小球微小病变的病理特征

李芹芹，潘晓霞

成人肾小球微小病变的病理特征

李芹芹1，潘晓霞2

目的探讨成人肾小球微小病变(minimal change disease, MCD)的临床病理学特点。方法回顾性分析符合肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)、肾活检病理诊断为MCD、年龄≥18周岁的162例成人患者的病理特征。结果对162例成人MCD肾组织病理改变进行统计发现，肾小球球性硬化、肾间质纤维化、肾间质炎细胞浸润、肾小管萎缩、肾血管病变的比率分别为32.7%、42.6%、55.6%、45.7%、37.0%，除肾间质炎细胞浸润，余病理改变的比率均随着年龄的增长而增加。经年龄纠正后，肾小球球性硬化的比率与患者年龄的关联消失。结论成人MCD病理改变随年龄增长，病变比例及严重程度均增高。

肾小球微小病变；肾病综合征；成人

肾小球微小病变(minimal change disease, MCD)是肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)常见的病理类型之一，目前有关儿童MCD病理特点的文献报道较多，成人MCD病理特点的报道较少，为此选取肾穿刺病理确诊的成人MCD患者，分析并了解其病理特点，为进一步研究发病机制及解释临床症状提供形态学依据。

1 材料与方法

1.1材料选取2013年1月～2016年6月上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科收治的临床表现为NS，经肾活检明确诊断为肾小球微小病变(minimal change disease, MCD)、年龄≥18岁的患者，共计162例。NS诊断标准：24 h尿蛋白定量>3.5 g、血浆白蛋白<30 g/L，可伴或不伴高脂血症、水肿。162例患者中，118例患者获得较为详细的随访资料，随访时间8～42个月，44例患者为失访或单纯激素治疗<12周即加用免疫抑制剂，118例患者中有3例患者自发缓解。

1.2方法

1.2.1分组 以30岁和60岁为节点，将患者分为18～30岁、31～60岁，>60岁3组。18～30岁患者87例，31～60岁患者66例，>60岁患者9例。

根据随访结果及对单纯激素治疗反应将患者分为激素敏感组、激素依赖组、激素抵抗组3组；除去3例自发缓解，其余115例有详细随访资料、单纯激素治疗的患者中，激素敏感者77例，35例患者对激素依赖，3例患者对激素治疗抵抗。

1.2.2肾活检组织标本采集 B超定位下采用负压抽吸法获得肾组织标本，所有标本常规行光镜、免疫荧光及电镜检测，光镜标本常规行HE、PAS、Jones、Masson四种染色，常规免疫荧光检测包括IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q及fibrinogen。

1.2.3肾脏病理改变评分方法及标准 所有光镜、荧光切片由我院两位肾脏病理医师采用双盲法统一对光镜病理改变及免疫荧光强度进行评分。根据免疫荧光强度将结果分为阴性(-)、弱阳性(±)、阳性(+、、)。光镜肾小球、肾小管间质及肾血管病理改变的半定量评分标准参照Oxford分型及Katafuchi等[1-2]的报道，取2人的平均值为最后得分。

1.3统计学处理运用SPSS 13.0软件进行统计学处理，计量资料用(正态分布)或中位数(偏态分布)表示，计数资料用百分数表示。多组比较时，若方差齐则采用单因素方差分析；若方差不齐则采用秩和检验。相关分析采用Spearman相关分析方法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1MCD形态学特点光镜下肾小球基本正常，少数标本可见系膜基质节段轻度增多，偶见系膜细胞轻度增生，免疫荧光多为阴性，超微结构显示肾小球脏层上皮细胞足突弥漫融合，143例(88.3%)标本肾小球内无电子致密物沉积，19例(11.7%)标本出现系膜区少量弥漫或局灶节段电子致密物沉积(图1)。

2.2总体病理特点162例标本中，有肾小球球性硬化、肾间质纤维化、肾间质炎细胞浸润、肾小管萎缩、肾血管病变的比率分别为32.7%、42.6%、55.6%、45.7%、37.0%(表1，图2)，各年龄段(18～30岁、31～60岁、>60岁)，除了肾间质炎细胞浸润，肾小球球性硬化、肾间质纤维化、肾小管萎缩、肾小血管病变的比率均随着年龄的增长而逐渐升高。激素敏感组、激素依赖组、激素抵抗组患者肾脏病理改变见图3和表2。三组肾小球球性硬化的比例以激素敏感组最低，其次为激素依赖组，激素抵抗组最高，而与之不同，肾间质纤维化及肾小管萎缩程度、肾血管病变，激素依赖组反而低于激素敏感组。肾间质炎细胞浸润以激素抵抗组最高。

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图1肾小球微小病变患者肾穿刺标本光镜(A)和电镜(B)下改变

表1 不同年龄组肾小球微小病变患者肾脏病理病理改变结果[n(%)]

表2 激素敏感组、激素依赖组、激素抵抗组肾小球微小病变患者肾脏病理改变结果[n(%)]

图2 各年龄组肾小球微小病变患者肾脏病理改变比较

图3 激素敏感组、激素依赖组、激素抵抗组肾小球微小病变患者肾脏病理改变比较

2.2.1肾小球球性硬化特点 162例肾组织标本中，109例无肾小球球性硬化，占67.3%；53例可见不同程度肾小球球性硬化，占(32.7%)，其中40例(75.5%)标本肾小球球性硬化比例<10%，13例(24.5%)标本肾小球球性硬化比例介于10%～25%，所有病例肾小球球性硬化比例均<25%。随着年龄的增加，肾小球球性硬化的比例和程度逐渐增加。鉴于随着年龄的增长，正常人肾小球可有部分出现球性废弃，估算其经年龄矫正后最高球性硬化比例的方法为年龄减20除2[3]，经年龄矫正后仅20例(12.3%)标本可见轻度肾小球球性硬化，其中17例(85.0%)标本肾小球球性硬化<10%，仅3例(15.0%)标本肾小球球性硬化介于10%～25%，此3例患者均为反复复发患者，入院前有2～5年病史不等。经年龄矫正后的肾小球球性硬化主要分布在30岁以下患者中，20例患者中有18例，占90.0%，余2例分别为38岁及39岁。

2.2.2肾间质纤维化及肾小管萎缩特点 69例标本有不同程度的肾间质纤维化，占(42.6%)，其中68例为轻度肾间质纤维化，仅1例为中度纤维化，该患者为76岁女性，初发NS，有慢性阻塞性肺疾病、高血压病，考虑肾小球疾病同时合并肾小管间质疾病，无1例患者出现重度肾间质纤维化。88例标本未见明显肾小管萎缩，占54.3%，73例(45.1%)轻度肾小管萎缩，上述76岁患者表现中度肾小管萎缩，占0.6%，无1例标本肾小管重度萎缩。无论肾间质纤维化还是肾小管萎缩的比例和程度，均随着年龄的增长而增长。

2.2.3肾间质炎细胞特点 90例标本可见不同程度肾间质炎细胞浸润，占55.6%，其中87例(96.7%)为轻度肾间质炎细胞浸润，3例为中度肾间质炎细胞浸润，其中1例肾间质炎细胞浸润的程度与肾间质纤维化、肾小管萎缩程度一致，均为中度，另2例不一致(1例后两者均无，1例均为轻度)，考虑同时合并急性肾小管间质性肾炎。本组共5例合并急性肾小管间质性肾炎(图4)，其中2例并发肺部和胃肠道感染，曾应用抗生素等药物治疗。

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图4肾小球微小病变合并肾小管损伤、肾间质病变患者肾穿刺标本光镜(A)和电镜(B)下改变

162例标本中，64例均未见肾间质纤维化、肾小管萎缩及肾间质炎细胞浸润，占39.5%，59例肾间质纤维化程度、肾小管萎缩和肾间质炎细胞浸润程度相一致，其中58例标本均为轻度，1例为中度，余39例标本三者不完全一致，其中18例标本肾间质炎细胞浸润程度重于肾间质纤维化和肾小管萎缩，包括17例标本未见肾间质纤维化和肾小管萎缩，但可见轻度肾间质炎细胞浸润，1例轻度肾间质纤维化和肾小管萎缩，但肾间质炎细胞浸润为中度。162例标本中11例(6.8%)合并急性肾小管坏死，均出现肾功能受损，血清肌酐为(418.5±265.8) μmol/L(143～956 μmol/L)，其中2例年龄<30岁(占总体18～30岁年龄段的2.3%)，7例(占总体31～60岁年龄段的11.5%)介于31～60岁之间，2例(占总体>60岁年龄段的14.3%)为>60岁。

2.2.4肾小血管病变特点 60例标本可见肾小血管病变，占(37.0%)，其中31例(51.7%)可见小血管壁透明变性，14例(23.3%)可见肾小血管硬化，15例(25.0%)可见肾小血管硬化和透明变性，上述病变随着年龄增长逐渐增多；162例患者中，10例有高血压病史、2例合并糖尿病(图5)，所有合并高血压病、糖尿病的患者，1例未见明显小血管病变，其余患者均可见小血管病变。

2.2.5免疫荧光特点 免疫荧光结果显示162例标本中，143例(88.3%)免疫荧光IgA、IgM、IgG、C3、C4、C1q、fibrino-gen均阴性；13例可见IgM在系膜区沉积，阳性率为8.0%，其中8例为弥漫弱阳性沉积、2例为弥漫节段弱阳性沉积、1例为局灶节段弱阳性沉积、2例为弥漫阳性沉积。12例可见IgA系膜区沉积，阳性率为7.4%，其中3例为弥漫节段阳性沉积、2例为局灶节段阳性沉积、2例为弥漫弱阳性沉积、4例为弥漫节段弱阳性沉积、1例为局灶节段性弱阳性沉积。5例可见C3在系膜区沉积，阳性率为3.0%，1例为弥漫阳性沉积、3例为弥漫节段性阳性沉积、1例为局灶节段性弱阳性沉积，其中4例同时合并IgA沉积，IgG、C4、C1q、fibrinogen均为阴性。162例标本中，140例留取有效电镜标本，所有标本均可见弥漫足突融合，其中2例(1.4%)标本合并薄基膜病(图6)。

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图5肾小球微小病变合并糖尿病肾穿刺标本光镜(A)和电镜(B)下改变

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图6肾小球微小病变合并薄基膜病肾穿刺标本光镜(A)和电镜(B)下改变

3 讨论

成人MCD患者肾脏组织学改变基本同儿童MCD，即光镜下肾小球基本正常，免疫荧光检测多为阴性，特征性改变为电镜下肾小球脏层上皮细胞足突弥漫融合。不同在于，儿童MCD患者，肾小球球性硬化、肾间质纤维化、肾间质炎细胞浸润、肾小管萎缩及肾小血管病变基本无或非常少见[3-4]。但本组成人患者中，肾小球球性硬化、肾间质纤维化、肾间质炎细胞浸润、肾小管萎缩及肾小血管病变比例分别为32.7%、42.6%、55.6%、45.7%、37.0%，远高于儿童MCD患者。在32.7%的不同程度肾小球球性硬化标本中，所有标本球性硬化比例均<25%，其中75.5%的标本球性硬化比例<10%，表明球性硬化的程度比较轻，经年龄纠正后，结果发现球性硬化比例降低至12.3%，纠正前球性硬化比例随年龄增长逐渐增高，纠正后完全与年龄无关，较高的球性硬化比例多见于反复复发、病程较长的患者，提示成人MCD患者可存在球性硬化，硬化程度以轻度为主，而球性硬化与年龄、是否反复复发、疾病病程有关。成人MCD标本可有一定数量和不同程度的肾间质纤维化和肾小管萎缩，两者病变的严重程度和发生比例基本一致，并随着年龄的增长而增高，因此其可能如肾小球球性硬化与年龄或病程有关。

不同于肾小球球性硬化、肾间质纤维化和肾小管萎缩，肾间质炎细胞浸润的发生率与年龄不相关，且只有部分标本炎细胞浸润程度与肾间质纤维化、肾小管萎缩程度相一致，约30%标本炎细胞浸润程度重于肾间质纤维化和肾小管萎缩，因而提示炎细胞浸润是一个独立于肾小球球性硬化、肾间质纤维化和肾小管萎缩的病理改变。本组中少数标本可见较为明显的炎细胞浸润，考虑同时存在肾小管间质性肾炎，据报道MCD可合并肾小管间质性肾炎[5]，而此类改变部分与药物或过敏等因素有关，临床应注意排查可能引起间质炎症的原因，本组5例合并急性肾小管间质性肾炎患者中2例合并肺部和胃肠道感染，病史中曾应用抗生素等药物。

MCD免疫荧光检测多为阴性，少部分标本可见IgA、IgM或C3的弱阳性沉积[3,6-7]，本组88.3%的标本免疫荧光检测均为阴性，仅8%标本可见IgM、7.4%的标本可见IgA、3%的标本可见C3系膜区沉积，强度均为弱阳性或轻度阳性，分布范围以节段或弥漫节段为主，无1例标本IgA在系膜区弥漫沉积并达阳性(1+)，因此不符合IgA肾病诊断标准。

本组中有2例患者合并糖尿病，国内外均有相同报道[8-11]。糖尿病本身可引起肾脏损害，表现为蛋白尿甚至NS、肾功能受累，病理主要表现为肾小球基膜增厚和系膜基质增多，早期糖尿病肾脏病变主要表现为肾小球基膜增厚，系膜基质增多，常不明显或为轻度，需要依靠电镜方能诊断[9]，而糖尿病亦可合并肾小球疾病，如膜性肾病、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化等[10-12]。近年来报道极少数糖尿病患者可合并MCD[9,12]，糖尿病肾病早期的表现与MCD非常相似，均表现为光镜下肾小球基本正常，电镜下肾小球基膜正常或轻度增厚，足突可弥漫融合，免疫荧光亦多为阴性，因此仅依靠病理诊断MCD合并糖尿病是比较困难的，需结合临床观察其对激素治疗反应，若激素敏感的则考虑糖尿病合并MCD，反之则倾向于糖尿病肾病。10例有高血压病史，临床上将高血压造成的肾脏结构和功能改变，称为高血压性肾损害，主要为小动脉性肾硬化。高血压持续5～10年，即可引起肾脏小动脉硬化，管壁增厚、管腔变窄，进而继发肾实质缺血性损害，包括肾小球缺血性皱缩、硬化，肾小管萎缩，肾间质炎细胞浸润及纤维化，导致良性小动脉性肾硬化。超微结构无肾小球脏层上皮细胞足突弥漫融合。结合病史、临床表现及肾穿刺活检病理改变可与MCD鉴别诊断。

肾组织超微结构检查对MCD至关重要，其特征性表现为弥漫足细胞足突融合。Sue等[13]报道少数MCD可合并薄基膜病，本组亦有2例标本同时合并薄基膜病，何种原因引起肾小球基膜弥漫变薄，有待进一步明确。

随访资料显示激素敏感、激素依赖及激素抵抗组患者的病理改变无明显差异，提示根据病理改变不能判断该患者对单纯激素治疗的反应。

综上所述，本组较大样本成人MCD病理研究显示，肾小球球性硬化、肾间质纤维化、肾小球萎缩程度随年龄增长，病变比例及严重程度均增高；单纯激素治疗反应对MCD患者肾脏病理改变无明显影响；免疫荧光检测多为阴性，少部分可见IgA、IgM、C3的弱阳性沉积；弥漫足突融合是成人MCD特征性改变，极少数可合并薄基膜病，少数可合并糖尿病，诊断需联合病理及对激素治疗反应。

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R 692.6

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1001-7399(2017)10-1138-05

时间：2017-10-23 13:30 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20171023.1330.019.html

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.10.019

接受日期：2017-06-27

国家自然科学基金(30871001、81170634)、国家重点基础研究发展计划(2012CB517604)

1上海交通大学医学院附属瑞金医院北院病理科，上海 2000252

2上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科，上海 200025

李芹芹，女，硕士，医师。E-mail: qinqin0202@163.com

潘晓霞，女，副主任医师，硕士生导师，通讯作者。E-mail: Panxiaoxia@medmail.com.cn