乌司他丁在乙型病毒性肝炎亚急性肝衰竭患者中的应用价值探讨

蔡恒毅　曾小冬

【摘要】 目的：探讨乌司他丁在乙型病毒性肝炎亚急性肝衰竭患者中的应用价值。方法：按前瞻性随机对照原则，将乙型病毒性肝炎亚急性肝衰竭患者60例以入院先后顺序依次编号1～60号，1～20号对应的病例为乌司他丁治疗组（1组）、21～40号为甲基强的松龙对照组（2组）和41～60号为空白对照组（3组）。对治疗1周后三组患者肝功能及凝血功能变化（ALT、AST、TBIL、PTA）、降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）水平和住院期间细菌感染例数、真菌感染例数、死亡例数进行比较分析。结果：治疗1周后三组ALT、AST、TBIL、PTA、CRP、IL-6、PCT比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；三组细菌感染、真菌感染和死亡例数比较，差异均有统计学意义（ 字2=16.91，P=0.00； 字2=17.77，P=0.00； 字2=18.59，P=0.00），1组与2组比较差异均有统计学意义（P<0.05），1组与3组细菌感染和死亡例数比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：乌司他丁可抑制乙型病毒性肝炎亚急性肝衰竭患者炎症反应，降低死亡率。

【关键词】 乌司他丁； 亚急性肝衰竭； 乙型病毒性肝炎

Application Value of Ulinastatin in Subacute Hepatic Failure of HBV/CAI Heng-yi，ZENG Xiao-dong.//Medical Innovation of China，2017，14（26）：048-052

【Abstract】 Objective：To observed the application value of Ulinastatin in subacute hepatic failure of HBV.Method：According to the principle of prospective randomized control，60 patients with subacute hepatic failure of HBV were successively numbered 1-60，1-20 as Ulinastatin group（group 1），21-40 as Methylprednisolone group（group 2） and 41-60 as the blank control group（group 3）.After 1 week of treatment，the changes of three groups with liver function and coagulation，procalcitonin（PCT） and C reactive protein（CRP） and interleukin-6（IL-6） level and the number of bacterial infection，fungal infection and death during hospitalization were analyzed.Result：After 1 week of treatment，ALT，AST，TBIL，PTA，CRP，IL-6，PCT of three groups were compared，the differences were statistically significant（P<0.05），bacterial infection，fungal infection cases，the number of deaths of three groups were compared，the differences were statistically significant（ 字2=16.91，P=0.00； 字2=17.77，P=0.00； 字2=18.59，P=0.00），the differences between group 1 and group 2 were statistically significant（P<0.05），bacterial infections and deaths of group 1 and group 3 were compared，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Ulinastatin be able to downregulation of inflammatory response in subacute hepatic failure of HBV and reduce mortality.

【Key words】 Ulinastatin； Subacute hepatic failure； HBV

First-authors address：Jiujiang Third Peoples Hospital，Jiujiang 332000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.26.013

乙型病毒性肝炎免疫激活期患者發生免疫亢进时，部分患者因免疫过激反应致炎症因子的级联反应，可发生急性或亚急性肝衰竭，故有学者主张在炎症反应期给予甲基强的松龙抑制炎症反应，但易出现细菌及真菌感染等并发症。乌司他丁是一种抗炎药，可抑制创伤或感染诱发的过度炎症反应，拮抗氧自由基[1]。近期研究显示，乌司他丁可抑制烧伤伴脓毒血症患者的过度炎症反应[2]。临床和基础研究证实：乌司他丁可改善脓毒血症患者和实验动物的病理生理反应，提高生存率[3-4]。姜远旭等[5]已在动物实验中证实：乌司他丁对失血性休克/复苏-内毒素双重打击大鼠的急性肝损伤有保护作用；吴剑弟等[6]近期临床研究证实，乌司他丁可保护急诊冠脉介入治疗患者的肝脏功能。本研究旨在通过前瞻性随机对照研究，明确乌司他丁在乙型病毒性肝炎亚急性肝衰竭患者中的疗效和安全性，为乌司他丁在亚急性肝衰竭患者中的应用提供依据。此次研究已取得医学伦理委员会同意，并充分告知患者及家属，取得同意。现报道如下。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月-2016年12月在本院治疗的乙型病毒性肝炎亚急性肝衰竭患者60例，以入院先后顺序依次编号1～60号，按随机对照研究原则，规定1～20号所对应的编号病例为乌司他丁组（1组），其中男18例，女2例，平均年龄（50.20±3.71）岁；21～40号为甲基强的松龙组（2组），其中男19例，女1例，平均年龄（49.12±3.97）岁；41～60号为空白对照组（3组），其中男19例，女1例，平均年龄（50.03±3.25）岁。三组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：符合我国2012年制定的亚急性肝衰竭诊断标准的乙型病毒性肝炎亚急性肝衰竭的患者，起病较急，2～26周出现以下表现：①极度乏力，有明显消化道症状；②黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③伴或不伴有肝性脑病；④出血倾向明显，PTA≤40%（或INR≥1.5）并排除其他原因者[7]。（2）排除标准：①混合有药物性肝炎或其他因素所致肝衰竭、合并有其他疾病患者；②因经济因素无法接受人工肝血浆置换或其他治疗者；③在被告知后拒绝加入研究者。

1.3 方法 1组给予乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字：H19990134）10万U加入0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，1次/8 h，共7 d；2组给予甲基强的松龙（Pfizer Manufacturing Belgium NV公司，进口药品注册证号：H20130301）40 mg加入0.9%氯化钠溶液中，1次/d，上午8时静脉滴注，共7 d；患者均在入院第2天行人工肝血浆置换术，并根据复查结果确定是否再次行人工肝治疗，给予门冬氨酸鸟氨酸（武汉启瑞药业有限公司，国药准字：H20060632）10 g加入0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，1次/d、异甘草酸镁（正大天晴藥业集团股份有限公司，国药准字：H20051942）150 mg加入0.9%氯化钠中静脉滴注，1次/d及注射用还原型谷胱甘肽（昆明积大制药股份有限公司，国药准字：J20140016）1.2 g加入0.9%氯化钠中静脉滴注，1次/12 h。

1.4 观察指标 患者入院第7天均查肝功能及凝血功能（ALT、AST、TBIL、PTA）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、白细胞介素-6（IL-6）。住院期间根据病情变化给予细菌及真菌培养明确是否有感染发生，统计发生例数并给予相关治疗，统计各组死亡例数（临终出院按死亡计）。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组肝功能、凝血功能比较 三组ALT、AST、TBIL、PTA比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；1组与2组ALT、AST、TBIL、PTA比较，差异均无统计学意义（P=0.57、0.16、0.79、0.39）；1组、2组分别与3组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 三组CRP、IL-6、PCT比较 入院第7天，三组CRP、IL-6、PCT比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；1组与2组CRP、IL-6比较，差异均无统计学意义（P=0.64、0.79）；1组、2组分别与3组CRP、IL-6比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；2组与3组PCT比较，差异无统计学意义（P=0.84）；2组、3组分别与1组PCT比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 三组细菌感染、真菌感染和死亡例数比较 三组细菌感染、真菌感染、死亡例数比较，差异均有统计学意义（ 字2=16.91，P=0.00； 字2=17.77，P=0.00； 字2=18.59，P=0.00）；2组与3组细菌感染例数比较，差异无统计学意义（ 字2=-1.67，P=0.18）；2组、3组与1组细菌感染例数比较，差异均有统计学意义（ 字2=-4.06，P=0.00； 字2=-2.62，P=0.03）；1组与3组真菌感染例数比较，差异无统计学意义（ 字2=-1.78，P=0.08），1组、3组与2组真菌感染例数比较，差异均有统计学意义（ 字2=-3.85，P=0.00； 字2=-2.62，P=0.03）。见表3。

3 讨论

IL-6是单核巨噬细胞系统分泌的一类炎性介质，可调节多种急性时相反应蛋白的合成，其水平升高可诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）增殖和分化，并可以增强CTL杀伤能力，致使肝脏发生炎症反应。早期研究证实，乙型肝炎病毒X基因所编码的X蛋白可通过转式激活IL-6转录因子（NF-IL6），使得IL-6生成增加[8]，而IL-6又可通过信号转导途径增强乙型肝炎病毒增强子Ⅰ的活性，进一步调节HBV X蛋白的表达以及病毒的复制[9]，从而形成炎症因子的级联反应。早期基础研究证实，随着乙型病毒性肝炎程度的加重，IL-6水平升高，差异有统计学意义[10]。本研究显示，1组IL-6水平较3组低，差异有统计学意义（P<0.05），证实乌司他丁可抑制重症乙型病毒性肝炎患者的炎症因子的级联反应。同步检测的肝功能及凝血功能结果显示，乌司他丁组肝脏炎症反应较空白对照组轻。

降钙素原（PCT）是一种对细菌内毒素非常敏感的生物标志物[11]，聂胜利等[12]学者研究证实，检测PCT可以提高急性胰腺炎并发感染的诊断准确性，刘景峰等[13]学者研究显示，PCT对接受活体肝移植的患儿术后早期细菌感染具有良好的诊断价值。本研究结果显示，应用甲基强的松龙治疗的患者，在感染发生时CRP未能同步升高，PCT能够同步升高，提示PCT在临床工作中作为感染的检测指标敏感度高，抗干扰性强；与李贵忠等[14]学者近期的研究结果一致。国外有学者建议监测PCT指导抗生素的停用，可降低患者抗生素使用时间[15]；但对于其安全性Bouadma等[16]与许晓兰等[17]的研究得出了相悖的结论，这有待于多中心大样本的随机对照研究进一步揭示。endprint