76例乳腺癌脑转移患者临床特征及预后因素分析

董涵之 彭志强 邱志敏 刘志良

76例乳腺癌脑转移患者临床特征及预后因素分析

董涵之 彭志强 邱志敏 刘志良

目的分析乳腺癌脑转移患者临床病理特征，探讨影响乳腺癌脑转移患者的预后因素。方法收集76例乳腺癌脑转移患者的临床病理资料，采用单因素和多因素分析影响乳腺癌脑转移患者的预后因素。结果乳腺癌患者确诊脑转移后中位生存期为8.4个月，1年生存率为31.6%，2年生存率为7.9%，3年生存率为3.9%。多因素分析提示未放疗、PS评分≥2分、多发颅内转移灶、分子分型为Her-2型及三阴型均是乳腺癌脑转移患者的不良预后因素。Luminal A、Luminal B、Her-2型及三阴型乳腺癌患者中位无脑转移生存期(46.8个月、34个月、26.8个月和17.6个月，P=0.005)、确诊脑转移后生存期(16.9个月、9.5个月、7.6个月和5.5个月，P=0.001)和总生存期(64.3个月、40.9个月、31.7个月和24.1个月，P=0.001)差异均有统计学意义。结论放疗、PS评分、脑转移灶数目及分子分型是影响乳腺癌脑转移患者的独立预后因素；与Luminal型乳腺癌相比，Her-2型及三阴型乳腺癌更易早期发生脑转移，且生存期更短。

乳腺癌；脑转移；临床特征；预后因素

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1624～1627)

乳腺癌是仅次于肺癌且易发生脑转移的恶性肿瘤[1]，临床资料显示有10%～16%晚期乳腺癌患者会出现脑转移[2]，而经尸检证实有脑转移的患者高达30%[3]。脑转移一旦出现，病情进展迅速，预后差，也常常是治疗失败的原因之一。乳腺癌脑转移患者在临床上有其特征，许多因素影响其预后。本研究回顾性分析76例乳腺癌脑转移患者的临床病理资料，探讨影响乳腺癌脑转移患者的预后因素，并对四种不同亚型乳腺癌脑转移患者的生存状态做进一步研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集江西省肿瘤医院2012年1月至2016年5月收治的76例乳腺癌脑转移患者的临床资料。所有患者均为女性，所有病例均有明确的病理诊断，CT或MRI证实为脑转移。分期方法采用美国癌症联合委员会(AJCC)TNM分期第7版。

1.2 分组标准及免疫组织化学检测

根据原发灶或转移灶免疫组化结果将乳腺癌分为四个亚型：管腔A型(Luminal A)定义为ER和PR阳性，PR>20%，Ki-67<14%；管腔B型(Luminal B)定义为ER和(或)PR阳性，且Ki67≥14%或Her-2阳性；Her-2型：ER和PR阴性，Her-2阳性；三阴型：ER、PR、Her-2均为阴性。Her-2基因过表达定义为免疫组化Her-2+++或荧光免疫原位杂交法(FISH)+。Luminal型乳腺癌包含Luminal A和Luminal B,非Luminal型乳腺癌包含Her-2型和三阴型。

1.3 脑转移后治疗与随访方法

76例乳腺癌脑转移患者中有18例出现中枢神经系统压迫症状，给予激素、甘露醇等对症支持治疗，以减轻脑水肿、缓解症状。其中13例接受单纯全脑放疗，剂量为30～40 Gy/10～20 F，42例接受全脑放疗联合化疗，8例接受全脑放疗联合内分泌，3例接受γ刀治疗。化疗药物有紫杉醇、多西他赛、卡培他滨、长春瑞滨、表阿霉素、吉西他滨、司莫司汀及铂类等。

随访自患者确诊为乳腺癌开始，采用电话或门诊随访，末次随访时间为2017年3月，中位随访时间为39个月(2～115个月)。至随访结束，死亡52例，存活24例，无失访。

1.4 统计学方法

应用SPSS 15.0分析软件，预后分析采用COX回归模型，生存分析采用Kaplan-Meier法，并进行Log-Rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

76例乳腺癌脑转移患者均为女性。首次确诊乳腺癌时年龄为33～66岁，中位年龄47岁，浸润性导管癌为最常见病理类型，小叶癌及混合性乳腺癌较少见；组织学分级均为2、3级；TNM分期初诊为Ⅰ、Ⅳ期较少，Ⅱ、Ⅲ期患者较多且例数相近；87%的患者在诊断为脑转移前就已经出现其他部位的转移；绝经前45例，绝经后19例，月经状况不详12例；Luminal A型10例，Luminal B型 33例，Her-2型15例，三阴型18例；单发脑转移者25例，多发脑转移者51例，见表1。

2.2 预后因素

76例乳腺癌脑转移患者确诊脑转移后中位生存期为8.4个月(95%CI 7.5～9.3个月)，1年生存率为31.6%，2年生存率为7.9%，3年生存率为3.9%。COX单因素分析结果提示：PS评分、组织学分级、分子分型、颅内转移灶数目及颅脑放疗影响患者生存期，见表2。

COX多因素分析结果提示：是否放疗、PS评分、颅内转移灶数目及分子分型是乳腺癌脑转移患者预后独立影响因素，风险比(Hazard Ratio,HR)分别为0.46、4.51、9.10、0.36，见表3。

2.3 不同亚型乳腺癌脑转移患者生存情况

luminal A、luminal B、Her-2型及三阴型四种不同亚型患者的中位无脑转移生存时间、中位脑转移后生存时间及总生存时间比较，差异有统计学意义，其中Her-2型及三阴型乳腺癌较Luminal型乳腺癌更易早期发生脑转移，且生存期更短，见表4、图1。

表1 76例乳腺癌脑转移患者临床特征

表2 76例乳腺癌脑转移预后影响因素单因素分析结果

表3 76例乳腺癌脑转移患者预后影响因素多因素分析结果

3 讨论

脑是乳腺癌患者继骨、肺、肝脏之后较易出现远处转移的部位。大约12%的乳腺癌患者最早转移部位为脑[4]。乳腺癌患者出现脑转移后预后差且治疗手段有限，大部分患者生存时间为2～25.3个月[5]。Altundag等[4]研究显示脑转移患者1年生存率为32.5%。本研究中首次确诊乳腺癌中位年龄为47岁，脑转移后中位生存为8.4个月，1年生存率为31.6%，与既往研究基本吻合。

76例脑转移患者组织学分级均为2、3级，其中3级患者48例，占63.2%，临床资料支持组织学分级高的患者更易出现脑转移。本研究分析了年龄、PS评分、AJCC分期、组织学分级、分子分型、颅内转移灶数目、病理类型及颅脑放疗等8个乳腺癌脑转移相关的预后因素，结合单因素和多因素生存分析结果提示初诊时年龄、AJCC分期、组织学分级及病理类型不影响乳腺癌脑转移患者的预后。Rezvan等[6]的研究也提到脑转移发生后，乳腺癌患者的年龄、种族背景和脑转移发生的间隔时间与生存时间无关。尽管初诊时年龄、分期及组织学分级均是乳腺癌的预后因素，但脑转移一旦发生后，这些因素并不影响患者的生存时间。PS评分是1个非特异性的预后因素，在很多肿瘤中PS评分高都预示着患者预后不良。患者脑转移后自然生存期短，全脑放疗可将乳腺癌脑转移患者中位生存时间提高4～6个月[7]。本研究认为PS评分≥2分、转移灶数目>1个、未接受放疗、Her-2型及三阴型乳腺癌均是乳腺癌脑转移患者不良的预后因素。另外Leone等[8]研究发现与颅外转移的乳腺癌患者相比，仅发生脑转移的乳腺癌患者生存期并无差异。且有研究[9-10]提示颅外转移部位与总生存不相关，因此本研究未将颅外转移部位列入预后因素进行研究。

表4 四种不同亚型乳腺癌脑转移患者生存情况

图1 不同亚型乳腺癌脑转移患者的总生存曲线

乳腺癌是1种高度异质性疾病，Harrell等[11]发现非Luminal型乳腺癌更易发生脑转移，三阴型乳腺癌更易发生肺转移，骨转移最多见且发生率在各个亚型之间没有差异。本研究运用目前最常见的分子分型将乳腺癌脑转移患者分为Luminal A、Luminal B、Her-2型和三阴型，根据生存分析结果提示与Luminal型患者相比，Her-2型及三阴型乳腺癌患者较早出现脑转移，且生存时间更短。Yonemori等[12]提出Her-2阳性乳腺癌脑转移与GLUT1(glucose transporter 1)和BCRP(breast cancer resistance protein)的表达相关，而三阴型乳腺癌脑转移与这两者并无关联。研究[13-14]表明三阴型乳腺癌细胞可以突破血脑屏障种植至脑组织，而Her-2阳性乳腺癌细胞可以通过上皮细胞渗透到脑组织中而非突破血脑屏障。这可能是这两种类型乳腺癌较易早期出现脑转移的原因。多项研究[15-16]表明对于Her-2阳性乳腺癌患者，积极的抗Her-2治疗可以推迟乳腺癌患者出现脑转移的时间，并且在出现脑转移后可以延长患者的生存。本研究在Luminal B和Her-2型两组患者中均有Her-2阳性的患者，且部分患者经过积极的抗Her-2治疗，这可能是这两组患者脑转移后中位生存期仅相差1.9个月的原因之一，在今后的研究中将对这部分患者进行细分，对他们的生存情况作进一步的探讨。

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ARetrospectiveAnalysisofClinicalFeaturesandPrognosticFactorsfor76CasesofBreastCancerwithBrainMetastasis

DONGHanzhi,PENGZhiqiang,QIUZhimin,etal.

JiangxiCancerHospital,Nanchang,330029

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics and prognosis of breast cancer patients with brain metastasis.MethodsThe clinical features of 76 breast cancer patients with brain metastasis were collected,prognostic factors were analyzed by univariate and multivariate survival analysis.Results The median survival from brain metastasis was 8.4 months,and the 1-,2-,3-year overall survival were 31.6%,7.9%,3.9%,respectively.Multivariate analysis showed that without brain radiotherapy,performance status≥2,multiple brain metastases,her-2 subtype and triple negative subtype were associated with poor prognosis.The patients were divided into Luminal A,Luminal B,Her-2 and triple negative subtypes.The median brain disease-free survival were 46.8,34,26.8 and 17.6 months (P=0.005) among the 4 types.The median survival from brain metastasis were 16.9,9.5,7.6 and 5.5months (P=0.001) among the 4 types.The median overall survival(OS) were 64.3,40.9,31.7 and 24.1 months(P=0.001) among the 4 types.ConclusionRadiotherapy,performance status,the number of brain metastasis and molecular type are independent prognostic factors of breast cancer patients with brain metastasis.Compared with Luminal type breast cancer,Her-2 type and triple negative breast cancer patients are more prone to metastasize to brain and suffer a shorter median survival.

Breast cancer;Brain metastasis;Clinical features;Prognostic factors

江西省卫生计生委员会课题(编号：20175405)

330029 江西省肿瘤医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.10.017

R737.9

A

1001-5930(2017)10-1624-04

2017-04-13

2017-05-03)

(编辑吴小红)