长效醋酸甲羟孕酮对子宫内膜癌组织中血管内皮生长因子的影响

张 梅 范 刚 龚懂文

长效醋酸甲羟孕酮对子宫内膜癌组织中血管内皮生长因子的影响

张 梅 范 刚 龚懂文

目的探讨长效醋酸甲羟孕酮对子宫内膜癌组织中血管内皮生长因子的影响。方法选择原发性子宫内膜癌患者80例作为观察组，同时选取80例正常增生期子宫内膜组织做对照。比较观察组治疗前后与对照组VEGF的表达情况。结果治疗前，观察组中VEGF阳性表达较对照组高，差异具有统计学意义(χ2=46.673，P<0.05)；治疗后，2组VEGF阳性表达率比较，差异具有统计学意义(χ2=6.972，P<0.05)。治疗后，观察组VEGF阳性表达较治疗前降低，差异具有统计学意义(χ2=14.171，P<0.05)。治疗前和治疗后，子宫内膜癌患者病变组织中VEGF表达在不同年龄、组织分级、病理分期、病理类型、肌层浸润深度有不同，差异具有统计学意义(P均<0.05)。结论VEGF可通过促进血管形成参与到子宫内膜癌的发生发展过程，采用长效醋酸甲羟孕酮治疗子宫内膜癌可降低患者血管内皮生长因子的表达，从而抑制肿瘤的发生发展。

长效醋酸甲羟孕酮；子宫内膜癌；内皮生长因子

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1606～1608)

子宫内膜癌是女性常见的恶性肿瘤之一[1]，近年来，子宫内膜癌发病率逐步上升，在我国其发病率居女性恶性肿瘤第9位，病死率居第3位[2]，且呈现年轻化趋势。分子生物学研究发现子宫内膜癌发生的主要机制是异常活化抑制肿瘤凋亡和增殖的异常活化，尤其是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 可特异性地作用于血管内皮细胞，再促进内皮增殖、血管生长而促进肿瘤的形成[3]。本文观察了长效醋酸甲羟孕酮治疗子宫内膜癌患者的疗效，并分析了其对血管内皮生长因子的影响，现将结果报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月至2015年12月在我院门诊及住院处就诊的原发性子宫内膜癌患者80例，所有病例诊断经均术后病理证实，年龄为54～72岁，平均(59.34±3.12)岁，病程(3.12±0.45)年；平均孕次(2.86 ±1.24) 次，平均产次为(2.56±1.12)次。病例组织学分类和手术病理分期均参照2009年国际妇产科联盟(FIGO)标准，即手术病理分期：Ⅰ期～Ⅱ期52例，Ⅲ期以上28例；组织学分类：高分化(G1)20例，中分化(G2)32例，低分化(G3)28例。肌层浸润深度>1/2 者43例，≤1/2者37例。腺癌38例，其他42例。将80例原发性子宫内膜癌患者作为观察组。同期选取正常增生期子宫内膜组织女性80例作为对照组，年龄54～73岁，平均年龄为(59.58±3.08)岁；平均孕次(2.67±1.34)次，平均产次为(2.88±1.32)次。2组研究对象的年龄、孕次、产次等一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。所有患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 观察组的治疗方法 观察组患者口服长效醋酸甲羟孕酮200 mg/d，疗程为3个月。

1.2.2 检验方法[4]将其术后所取子宫内膜标本浸泡于10%的甲醛溶液中，进行常规的石蜡包埋。本文采用采用免疫组化法，即SP法测定子宫内膜标本中VEGF的表达情况，以5 μm厚度对包埋蜡块进行连续切片。之后所有检测程序均参照试剂盒(试剂盒：北京中杉金桥公司)说明书进行操作：以75%的酒精、二甲苯对切片脱蜡，之后采用微波进行抗原修复，以3%过氧化氢阻断抗原修复后的标本的内源性过氧化氢酶，以羊血清封闭后，加以兔抗人单克隆抗体作为一抗，之后4 ℃孵育12 h，再加入二抗后37 ℃孵育，采用DAB显色，再以苏木精复染分化，之后氨水返蓝脱水，最后采用中性树胶进行封片。阴性对照中采用PBS 替代一抗，阳性判定标准为细胞质或者细胞核内可见黄色或棕黄色颗粒。完成后以IPP图像软件测量VEGF的平均光密度值(OD)。平均光密度=总光密度/面积。平均光密度值与VEGF表达量呈正相关关系。

1.3 统计方法

2 结果

2.1 2组患者子宫内膜组织中VEGF表达水平比较

在子宫内膜中，观察组和对照组VEGF均有表达。治疗前，VEGF在观察组阳性表达率为82.5%，对照组阳性表达率为20.0%，2组VEGF阳性表达率比较，差异具有统计学意义(χ2=46.673，P<0.05)。治疗后，VEGF在观察组阳性表达率为40.0%，对照组阳性表达率为20.0%，2组VEGF阳性表达率比较，差异具有统计学意义(χ2=6.972，P<0.05)。观察组治疗前与治疗后VEGF阳性表达率比较，差异具有统计学意义(χ2=14.171，P<0.05)。见表1。

表1 观察组和对照组VEGF 在子宫内膜中的表达情况/例

2.2 VEGF表达量与子宫内膜癌临床特征的关系

治疗前，子宫内膜癌患者病变组织中VEGF表达在不同年龄(χ2=7.833)、组织分级(χ2=12.028)、病理分期(χ2=9.757)、病理类型(χ2=15.589)、肌层浸润深度(χ2=6.848)之间差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后，子宫内膜癌患者病变组织中VEGF表达在不同年龄(χ2=3.948)、组织分级(χ2=5.483)、病理分期(χ2=6.484)、病理类型(χ2=8.734)、肌层浸润深度(χ2=4.958)之间差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后与治疗前病变组织中VEGF表达比较，不同年龄(≥45岁χ2=4.039；<45岁χ2=3.847)、组织分级(G1：χ2=6.483；G2：χ2=6.038；G3：χ2=5.268)、病理分期(Ⅰ期～Ⅱ期：χ2=6.848；Ⅲ期：χ2=7.483)、病理类型(腺癌：χ2=6.282；其他：χ2=3.895)、肌层浸润深度(>1/2 者：χ2=7.038；≤1/2 者：χ2=5.937)之间差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后VEGF阳性表达率均较治疗前低。见表2。

3 讨论

近年来，子宫内膜癌发病率逐步上升，已成为女性常见的恶性肿瘤之一。目前临床主要以手术及术后放化疗为主要手段，为了降低患者治疗痛苦，提高生存质量，临床治疗逐渐向药物的研发和使用进行。长效醋酸甲羟孕酮是一种人工合成的纯孕激素避孕药，能够有效抑制卵巢功能[5]，并且因为其具有吸收和排泄慢的特点而逐渐被应用于治疗子宫内膜癌等疾病。部分研究[5-6]发现采用长效醋酸甲羟孕酮治疗可使再次复发时间间隔延长，并降低复发率，这与其作用于下丘脑而抑制垂体促性腺激素的分泌，造成低雌激素的状态有关。本文通过观察长效醋酸甲羟孕酮治疗子宫内膜癌患者在治疗前后血管内皮生长因子水平变化，分析其作用机制而评估其对子宫内膜癌的临床疗效。

表2 VEGF表达量与子宫内膜癌临床特征的关系/例

VEGF 是由2个相同亚基以二硫键交联结合成的二聚体糖蛋白[7]，一般在机体中的合体滋养细胞、细胞滋养细胞和血管内皮细胞均有表达[8]。VEGF参与整个正常妊娠过程，同样其作为促血管生成的主要调控因子，可特异性作用于血管内皮细胞，促进其有丝分裂而加速血管新生，同时参与肿瘤的发生、加速其生长和转移[9-10]。闫文静等[11]发现肿瘤的机制主要是信号传导系统发生缺陷、异常活化抑制肿瘤凋亡和增殖异常活化过程，而VEGF为具有多种功能的促血管形成因子，可特异性地作用于血管内皮细胞而促进内皮增殖和血管生长。子宫内膜癌病变组织细胞的生长、增殖及转移过程均依赖于病变组织的血管生成以提供丰富的血供，其为肿瘤组织提供营养的同时，还可以为肿瘤细胞的转移提供条件[12]。

本文观察发现VEGF在子宫内膜癌患者的病变组织和正常子宫内膜中均有表达，其在子宫内膜癌患者病变组织中的表达阳性率远高于对照组正常子宫内膜组织，本文还发现这也间接证明了VEGF参与肿瘤的发生、发展。同时本文还发现子宫内膜癌患者病变组织中VEGF表达在不同年龄、组织分级、病理分期、病理类型、肌层浸润深度有不同，其在年龄越大、组织学分化程度越低，手术病理分期级别越高、非腺癌及肌层浸润深度>1/2者中表达阳性率更高。这与既往报道[12]的VEGF同病理分期、组织学分级、淋巴转移呈正相关关系的结论相似。这与肿瘤细胞微环境有关，VEGF是受缺氧条件调控的血管生成调节因子，缺氧情况下肿瘤细胞的增殖会加速，因此当子宫内膜存在缺氧状态可出现血管结构及功能异常，导致肿瘤病变的发生。机体正常情况下，在组织中，VEGF可促进血管生成，尤其是可促进机体组织受损细胞的血管生成，加速其恢复生理功能，但由于肿瘤组织的正常生理结构受损，一旦出现病理状态，VEGF可通过上述机制促进肿瘤血管的新生[13]。另外，因年龄越大，其体内性激素在逐渐减少，研究[14]发现激素受体阳性率与肿瘤组织分化程度呈正相关，子宫内膜癌往往局限于子宫内膜，分化好的肿瘤不易发生肌层浸润，分化不好的子宫内膜癌易发生肌层浸润而转移。浸润程度与组织学分级、病理分期均存在关联，高分级的子宫内膜癌往往更容易发生肌层浸润[15]。

总之，子宫内膜癌是由多因素、多种机制相互作用的结果，采用长效醋酸甲羟孕酮治疗子宫内膜癌可降低患者血管内皮生长因子的表达，从而抑制肿瘤的发生发展。

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EffectofLong-actingMedroxyprogesteroneAcetateontheExpressionofVascularEndothelialGrowthFactorinEndometrialCancer

ZHANGMei，FANGang，GONGDongwen.

BazhongCentralHospital，Bazhong，636000

ObjectiveTo investigate the effect of long-acting medroxyprogesterone acetate on the expression of vascular endothelial growth factor in endometrial cancer.Methods80 pregnancies with endometrial cancer were selected as the observation group and 80 healthy women were selected as the control group.Compared the expression of vascular endothelial growth factor before and after treatment.ResultsBefore treatment，the difference of total effective rate for VEGF between both groups was statistically significant(χ2=46.673，P<0.05)，the total effective rate for VEGF of the control group was lower than the observation group.After treatment，the difference of total effective rate for VEGF between both groups was statistically significant (χ2=6.972，P<0.05).The difference of total effective rate for VEGF of the observation group before and after treatment was statistically significant (χ2=14.171，P<0.05)，the total effective rate for VEGF after treatment was lower than before treatment.The total effective rate of VEGF was different for different ages，Tissue grading，pathological stage，pathological type，depth of muscular invasion before and after treatment(P<0.05).ConclusionThe vascular endothelial growth factor may participate in the occurrence and development of endometrial cancer by promoting angiogenesis.It can reduce the expression of vascular endothelial growth factor in serum of endometrial cancer treated by long-acting medroxyprogesterone acetate to inhibit the occurrence and development of tumor.

Long-acting medroxyprogesterone acetate；Endometrial cancer；Vascular endothelial growth factor

636000 四川省巴中市中心医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.10.012

R737.33

A

1001-5930(2017)10-1606-03

2016-09-08

2017-03-23)

(编辑甘艳)